Хронічний лімфолейкоз: клінічні рекомендації ESMO 2020 р.

Резюме. Наведено огляд рекомендацій ESMO 2020 р. щодо менеджменту пацієнтів із хронічним лімфолейкозом.

Актуальність

Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) — злоякісне лімфопроліферативне захворювання, яке характеризується прогресуючим накопиченням фенотипів зрілих злоякісних В-лімфоцитів в кістковому мозку, периферичній крові і вторинних лімфоїдних органах. За клінічним перебігом ХЛЛ є гетерогенним захворюванням. ХЛЛ є найпоширенішим видом лейкозу в осіб старшої вікової групи (середній вік встановлення діагнозу 72 роки і лише 10% пацієнтів віком <55 років), захворюваність яких становить 4,2 на 100 тис. на рік. У 2020 р. ESMO випустили оновлені рекомендації щодо менеджменту пацієнтів з ХЛЛ, які сфокусовані на ключових моментах лікування хворих з цією патологією [1].

Критерії встановлення діагнозу ХЛЛ

  • Наявність ≥5·109/л моноклональних В-лімфоцитів у периферичній крові. Клональність циркулюючих В-лімфоцитів необхідно підтвердити за допомогою цитометрії [2].
  • Цитологічна характеристика лімфоцитів периферичної крові: малі, зрілі вузькоцитоплазматичні лімфоцити з конденсованими хроматином ядрами. Можлива також наявність більш атипових лімфоцитів або пролімфоцитів, але вони не повинні перевищувати 55%.

Діагноз ХЛЛ

  • Діагноз ХЛЛ встановлюється за допомогою проведення імунофенотипування периферичної крові [III, A].
  • Біопсія лімфатичного вузла або кісткового мозку може бути корисною для встановлення діагнозу ХЛЛ у випадку, коли результати імунофенотипування є не остаточними [IV, A].

Визначення та оцінка ризику

Рання безсимптомна стадія ХЛЛ, яка визначається за допомогою системи стадій Рея або Біне, не потребує проведення подальшої оцінки ризику (табл. 1) [3, 4].

Система Біне враховує 5 зон ураження: шийна, пахвова, пахова лімфаденопатія (одно- або двобічна), а також ураження селезінки та печінки. Оцінка проводиться лише на основі результатів фізичного огляду і не бере до уваги результати інструментальних досліджень.

У перший рік рекомендованим періодом між скринінгом є 3 міс, далі можливе спостереження пацієнтів кожні 3–12 міс залежно від тягаря та динаміки захворювання (табл. 2). Скринінг повинен включати:

  • збір анамнезу, фізикальний огляд, включно з ретельною пальпацією всіх лімфатичних вузлів та печінки;
  • загальний аналіз крові та лейкоцитарну формулу.

Таблиця 1. Система стадія ХХЛ Біне та Рея

Система стадій ХХЛ
Система стадії Біне
Клінічна стадія А Відсутня анемія або тромбоцитопенія (Hb ≥100 г/л (6,21 ммоль/л), тромбоцити ≥100·109/л) та <3 зон ураження лімфоїдів (стадія Рея 0, 1 та ІІ)
Клінічна стадія В Відсутня анемія або тромбоцитопенія (Hb ≥100 г/л (6,21 ммоль/л), тромбоцити ≥100·109/л) та ≥3 зон ураження лімфоїдів (стадія Рея І та ІІ)
Клінічна стадія С Характеризується анемією та тромбоцитопенією (Hb <100 г/л (6,21 ммоль/л), тромбоцити <100·109/л) з ≥3 зон ураження лімфоїдів (стадія Рея ІІІ та IV)
Система стадій Рея
Низький ризик Стадія 0 Високий лімфоцитоз >5·109/л, без лімфаденопатії, гепатоспленомегалії, анемії або тромбоцитопенії
Середній ризик Стадія І Абсолютний лімфоцитоз із лімфаденопатією без гепатоспленомегалії, анемії або тромбоцитопенії
Стадія ІІ Абсолютний лімфоцитоз та анемія з/без лімфаденопатії, гепатомегалії або спленомегалії
Високий ризик Стадія ІІІ Абсолютний лімфоцитоз з/без лімфаденопатії, гепатомегалії, спленомегалії або анемії (Hb <110 г/л (6,83 ммоль/л)
Стадія IV Абсолютний лімфоцитоз і тромбоцитопенія (тромбоцити <100·109/л) з/без лімфаденопатії, гепатомегалії, спленомегалії або анемії

Hb — гемоглобін.

Додаткові обстеження важливі перед призначенням терапії:

  • хоча обстеження кісткового мозку не потрібно для діагностики ХЛЛ, метод може бути корисним та рекомендується при проведенні діагностичної оцінки незрозумілої цитопенії або за наявності неуточненого фенотипу. Біопсія кісткового мозку може розглядатися як базовий параметр для оцінки відповіді на терапію;
  • розширений аналіз FISH або матричний аналіз можуть бути корисними для виявлення додаткових цитогенетичних аномалій (наприклад del (11q) або трисомія 12);
  • тестування на виявлення гепатиту Е необов’язкове, але його слід провести у випадку, якщо пацієнт має позитивні антитіла до вірусу гепатиту В);
  • сироватковий β2-мікроглобулін є важливим прогностичним маркером.

Таблиця 2. Рекомендації з діагностики ХЛЛ

Рекомендації щодо діагностики ХЛЛ на початковій стадії, перед призначенням лікування та при подальшому скринінгу
Обстеження Початкова стадія ХЛЛ Оцінка перед призначенням терапії Кінцева стадія ХЛЛ Подальша оцінка
Анамнез хвороби, фізикальне обстеження та оцінка рівня працездатності + + + +
Повний аналіз крові та лейкоцитарна формула + + + +
Біохімічний аналіз крові, включно з визначенням рівня сироваткового імуноглобуліну + + +
Цитогенетика (FISH) та молекулярно-генетичне дослідження для виявлення мутації TP53 або del (17p) (+)а +
Мутаційний статус IGHV (+)а +
Мієлограма та біопсія +b +с
Серологічний скринінг на антитіла до вірусів гепатиту В, С, цитомегаловірусу та ВІЛ +
КТ +d +d

ВІЛ — вірус імунодефіциту людини; IGHV — гени варіабельних ділянок тяжких ланцюгів імуноглобулінів; FISH (fluorescent in situ hybridization) — метод флуоросцентного виявлення ДНК шляхом гібридизації in situ зі специфічними молекулярними зондами, показаний для виявлення дрібних делецій і транслокацій, зокрема і del (17p); КТ — комп’ютерна томографія.

аЯкщо пацієнт вимагає проведення оцінки його прогностичного балу; bтільки за клінічними показаннями; стільки для підтвердження в рамках клінічних досліджень; dтільки в рамках клінічних досліджень, у пацієнтів з клінічними симптомами та перед будь-яким лікуванням венетоклаксом.

Симптоматична стадія ХЛЛ

Перед призначенням лікування [III, B] рекомендовані наступні обстеження (див. табл. 2):

  • анамнез життя та фізикальне обстеження, включно з проведенням ретельної пальпації лімфовузлів, селезінки та печінки [5];
  • загальний аналіз крові та лейкоцитарна формула;
  • біохімічний аналіз крові, включно з визначенням рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ), білірубіну, сироваткових імуноглобулінів, прямої проби Кумбса (прямий антиглобуліновий тест) та гаптоглобіну. Окрім того, з метою виключення інших причин анемії можуть бути проведені й інші діагностичні тести. Крім того, перед призначенням лікування рекомендовано провести оцінку функції нирок та печінки;
  • визначення статусу пацієнта стосовно найбільш поширених інфекційних захворювань (вірус гепатиту В, вірус гепатиту С, цитомегаловірус та ВІЛ) з проведенням оцінки ризику реактивації вірусу;
  • FISH для виявлення делеції хромосоми del (17p) та мутації гена TP53. Враховуючи той факт, що генетичні мутації можуть еволюціонувати протягом періоду захворювання, FISH рекомендовано проводити якомога ближче (наприклад <6 міс) до початку терапії (табл. 3);
  • молекулярно-генетичне дослідження для виявлення IGHV;
  • візуалізація грудної порожнини.

Таблиця 3

Персоналізована медицина, спрямована на цитогенетичне та молекулярно-генетичне дослідження
Біомаркер Метод Характеристика Рівень рекомендацій та клас доказів
Мутація TP53 або del (17p) FISH та Sanger або NGS Найсильніше прогностичне та прогнозоване значення для встановлення діагнозу ІІІ, А
IGHV Sanger або NGS Вагоме прогностичне значення для встановлення діагнозу та проведення хіміотерапії ІІІ, А
Каріотип Диференційне фарбування хромосом Слабкий прогноз IV, C

Візуалізаційні дослідження

КТ, магнітно-резонансна томографія (МРТ) не рекомендовано проводити безсимптомним пацієнтам. КТ показана пацієнтам при наявності симптомів з боку респіраторної системи з метою виключення інфільтрації або плеврального випоту при ХЛЛ. МРТ, рентгенографія грудної порожнини та ультразвукове дослідження (УЗД) черевної порожнини можуть розглядатися як альтернативні методи дослідження, за наявності протипоказань до проведення КТ.

Загалом робоча група ESMO зазначає, що проведення КТ/МРТ може бути корисним для оцінки відповіді на призначену терапію. Крім того, проведення КТ також може бути корисним для оцінки результатів клінічних досліджень [III, C]. У пацієнтів літнього віку альтернативним варіантом КТ може бути розглянуто проведення УЗД та рентгенологічного дослідження органів грудної порожнини.

Лікування

Оскільки зазвичай ХЛЛ залишається невиліковним, мета терапії полягає у поліпшенні якості та продовження тривалості життя пацієнтів.

  • Системи стадіювання Біне та Рея є рекомендованими до використання при менеджменті пацієнтів з ХЛЛ [III, A];
  • del (17p), мутації TP53 та статус IGHV є важливими прогностичними параметрами при виборі терапії, і їх слід оцінювати перед призначенням лікування [III, A];
  • не рекомендована рутинна оцінка del (17p), мутації TP53 та статус IGHV у пацієнтів на ранній та безсимптомній стадії ХЛЛ [V, D];
  • протягом періоду спостереження у безсимптомних пацієнтів не рекомендовано проведення візуалізаційних досліджень [V, E].

Лікування на ранній стадії ХЛЛ

  • Біне стадії А і В без активного захворювання; Рей 0, I та II без активного захворювання.

Результати попередніх досліджень продемонстрували, що раннє призначення хіміотерапії не має переваг щодо прогнозу ХЛЛ на ранніх стадіях. Відповідно, ключовою рекомендацією при менеджменті пацієнтів, які перебувають на ранніх стадіях ХЛЛ, є спостереження [I, A]. Рекомендовано також проводити загальний аналіз крові та лейкоцитарну формулу кожні 3–12 міс протягом першого року спостереження за станом пацієнта. Захворювання на ранніх стадіях можливо контролювати до тих пір, поки не будуть наявні ознаки прогресування ХЛЛ або симптоми активного захворювання, що є основним показанням до призначення лікування, яке повинно бути ретельно задокументоване.

  • Стадії Біне А і В з активним захворюванням або стадії Біне С; Rai 0-II з активним захворюванням або Rai III‑IV

Критерії активного ХЛЛ

  • Докази, які підтверджують наявність прогресуючої недостатності кісткового мозку: анемія (Hb) <100 г/л (<6,21 ммоль/л) та/або тромбоцитопенія (тромбоцити <100·109/л). Однак необхідно розуміти, що у деяких пацієнтів кількість тромбоцитів (<100·109/л) може залишатися стабільною протягом тривалого періоду; ця ситуація не вимагає автоматичного терапевтичного втручання.
  • Масивна (≥6 см нижче лівого реберного краю) або прогресуюча, або симптоматична спленомегалія.
  • Масивна (≥10 см у найдовшому діаметрі) або прогресуюча, або симптоматична лімфаденопатія.
  • Прогресуючий лімфоцитоз зі збільшенням ≥50% протягом 2-місячного періоду або час подвоєння лімфоцитів <6 міс. Пацієнтам із початковим рівнем лімфоцитів у крові <30·109/л може знадобитися більш тривалий період спостереження. Рекомендовано виключити інші фактори ризику, що також можуть бути пов’язані з лімфоцитозом, крім ХЛЛ (наприклад інфекції, прийом стероїдів), особливо це важливо, коли лімфоцитоз є єдиним критерієм для початку терапії.
  • Аутоімунні ускладнення, включно з розвитком анемії і тромбоцитопенії, що погано піддаються лікуванню.
  • Симптоматичне/функціональне ураження органів (наприклад нирки, шкіра, легені, хребет та ін.).
  • Симптоми, пов’язані із ХЛЛ, визначаються так (будь-який з нижченаведених симптомів):

зменшення маси тіла ≥10% протягом попередніх 6 міс;
значна втома, тобто неможливість працювати або займатися звичайною діяльністю;
лихоманка ≥38,0 °C протягом ≥2 тиж без ознак інфекційного захворювання;
нічна пітливість протягом ≥1 міс без ознак інфекційного захворювання.

Рекомендовано також виключити й інші фактори, які можуть бути асоційовані з розвитком вищенаведених симптомів, зокрема вторинну неоплазію, інфекційні захворювання, розлади сну, тривожність та менопаузу, особливо це важливо, коли наявність одного з симптомів є єдиним показанням до призначення терапії при ХЛЛ.

Відповідно до оновлених рекомендацій вибір лікування ХЛЛ базується на виявленні мутації TP53 або del (17p) або мутаційного статусу IGHV, включно з віком пацієнта, попередньо призначеною терапією та наявності/відсутності супутніх захворювань.

ХЛЛ з немутаційним статусом IGHV та без мутації TP53 або del (17p)

Рекомендовано призначення ібрутинібу [I, A], хіміотерапії слід уникати через несприятливий вплив на показник виживання пацієнтів, що підтверджено результатами попередніх досліджень. Хіміотерапія рекомендована у випадку, коли інші методи лікування ХЛЛ є недоступними [I, A]. Венетоклакс + обінутузумаб можуть бути альтернативним лікуванням замість інгібітора тирозинкінази Брутона (BTKis), але даних щодо ефективності поки недостатньо [ІІI, A].

При неефективності вищевказаного лікування рекомендоване призначення наступної схеми: венетоклакс + обінутузумаб або ібрутиніб, або акалабрутиніб [I, A], або хлорамбуцил + обінутузумаб.

ХЛЛ з мутаційним статусом IGHV-генів та без мутації TP53 або del (17p)

За можливості рекомендоване призначення хіміотерапії: бендамустин + ритуксимаб або флударабін, циклофосфамід та ритуксимаб або ібрутиніб [I, A]. Венетоклакс + обінутузумаб можуть бути альтернативою замість BTKis, але даних щодо ефективності поки недостатньо [ІІI, A].

При неефективності вищевказаного лікування рекомендоване призначення наступної схеми: венетоклакс + обінутузумаб [I, A] або хлорамбуцил + обінутузумаб, або ібрутиніб, або акалабрутиніб [I, A].

При наявності мутації TP53 або del (17p) — ібрутиніб або акалабрутиніб, або венетоклакс + обінутузумаб, або венотоклакс окремо, або іделалісиб + ритуксимаб [ІІI, A].

У випадку раннього рецидиву — зміна терапії на венетоклакс + ритуксимаб або ібрутиніб, акалабрутиніб або інший BTKis, якщо він схвалений до застосування при ХЛЛ [I, A].

У разі пізнього рецидиву і при відсутності TP53 або del (17p) — ібрутініб або венетоклакс + ритуксимаб або повторна терапія першої лінії [ІI, В].

При аутоімунній цитопенії рекомендовано призначення глюкокортикостероїдів. При відсутності ефекту можливе лікування на основі антитіл до CD20 [VI, A].

Список використаної літератури:

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.