Розробка технології лікування COVID-19-асоційованої пневмонії лікарськими препаратами, що містять флавоноїд кверцетин

Резюме. Розробка нових методів та підходів до лікування COVID-19 із застосуванням відомих лікарських засобів, а саме біофлавоноїду кверцетину, є патогенетично обґрунтованою та перспективною. Мета роботи — вивчення впливу лікарських засобів, що містять кверцетин, на перебіг пневмонії, асоційованої з коронавірусною хворобою, на фоні базової терапії. Відповідне клінічне випробування проведено із залученням 200 пацієнтів обох статей віком >18 років з пневмонією, асоційованою з 2019-nCoV гострою респіраторною хворобою, що перебували на стаціонарному лікуванні та отримували базову терапію. Результати дослідження свідчать, що ступенева терапія кверцетином (поетапне застосування препаратів Корвітин® та Квертин) на фоні базової терапії прискорює на 2 доби одужання хворих на пневмонію, асоційовану з коронавірусною хворобою, порівняно з контрольною групою. Результати дослідження підтверджують високий рівень безпеки зазначеної схеми застосування кверцетину.

УДК 616-08-035:616.24-002.17:615.32:615.276

DOI: 10.32471/umj.1680-3051.144.210146

Вступ

Коронавірусна інфекція, збудником якої є вірус SARS-CoV-2, залишається найважливішою медико-соціальною проблемою світового масштабу, що набуває статусу пандемії, вже другий рік поспіль. У світі зареєстрована вже «третя хвиля» COVID-19, кількість хворих та показники смертності постійно зростають, ставлячи сумнівні та сумні «рекорди», реєструється все більше випадків повторного зараження і, на жаль, з’являються нові більш контагіозні штами вірусу SARS-CoV-2, які викликають більш тяжкий перебіг хвороби. Так, за даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, станом на 27.04.2021 р.: «…кількість нових випадків COVID-19 зростає 8-й тиждень поспіль, за останній тиждень зареєстровано >5,7 млн нових випадків. Число нових смертей збільшувалося 9-й тиждень поспіль, на 8% у порівнянні з минулим тижнем, при цьому зареєстровано >87 тис. нових смертей» [1]. Станом на 28.06.2021 р. зареєстровано більше 180,5 млн підтверджених випадків захворювання та >4 млн випадків смерті [2]. Вакцинація, на жаль, ще не набула необхідних темпів у світі, хоча деякі країни (Ізраїль, Велика Британія, США) показали прийнятні результати.

На сьогодні лікування станів різної тяжкості при COVID-19 відбувається із застосуванням значного арсеналу лікарських засобів (ЛЗ) з урахуванням особливостей розвитку інфекції, її перебігу в часі, пов’язаного зі швидкістю вірусного кліренсу, особливостей вірулентності різних штамів. Протоколи лікування COVID-19 постійно актуалізуються в усіх країнах світу з урахуванням нових даних щодо перебігу хвороби та ефективності застосування тих чи інших ЛЗ.

З грудня 2019 р. у пошуках надійних методів лікування та профілактики COVID-19 проводяться більше >600 клінічних випробувань (КВ) у різних кранах (США, Бразилія, КНР, Велика Британія та ін.). Проводяться КВ з вивчення ефективності нових противірусних ЛЗ, вакцин, вже відомих на сьогодні ЛЗ, але із застосуванням off label, тобто не за показаннями офіційної інструкції для медичного застосування. Яскравим прикладом цього є застосування до літа 2020 р. протималярійних ЛЗ (хлорохін, гідроксихлорохін) у пацієнтів із коронавірусною хворобою (саме off label), що, на жаль, себе не виправдало. Лікарі КНР, які першими отримали досвід лікування таких хворих, використовували серед інших (противірусні, антибактеріальні препарати, моноклональні антитіла та ін.) і препарати так званої традиційної китайської медицини. Тобто застосовували можливості альтернативної терапії (>85% інфікованих SARS-CoV-2 в період епідемії COVID-19 в Китаї отримували засоби традиційної китайської медицини) [3].

На жаль, ЛЗ етіотропної терапії (противірусні ЛЗ) з доведеною ефективністю на сьогодні немає. Отже, основними напрямками лікування хворих на COVID-19 залишаються патогенетична та симптоматична терапія. Але і ця терапія має бути ефективною та безпечною, що має бути підтверджено належним чином. Тому що неконтрольоване застосування ЛЗ може призвести до сумних наслідків (в тому числі стрімкого зростання антибіотикорезистентності внаслідок необґрунтованого застосування антибактеріальних ЛЗ, особливо групи резерву), а також до ситуації нестачі ліків, які життєво необхідні пацієнтам з іншими захворюваннями.

Увагу вчених із США, КНР, України та інших країн у якості засобу патогенетичної терапії привернув флавоноїд кверцетин як один із перспективних препаратів рослинного походження для лікування та профілактики COVID-19. Найбільш важливими властивостями кверцетину є потужні антиоксидантні, імуномодулюючі та протизапальні властивості на тлі низької токсичності [4–15]. Власне кверцетин давно привернув увагу вчених різних країн світу як перспективна біологічно активна речовина з великою кількістю фармакологічних ефектів (дослідження властивостей якого проводяться вже >30 років). Фармакологічні ефекти кверцетину, які доведені низкою експериментальних та клінічних досліджень, обумовили його застосування при COVID-19, а саме його вплив на патогенетичні механізми розвитку запального процесу в органах і тканинах організму, які запущені коронавірусом. Механізм розвитку коронавірусної хвороби характеризується вираженим запальним процесом в легеневій тканині з ураженням як безпосередньо альвеолоцитів, так і легеневих судин, що призводить до прогресування дихальної недостатності. Розвиток поліорганної недостатності та тромботичних ускладнень також пов’язаний з ендотеліальною дисфункцією [16, 17].

Таким чином, вивчення ефективності ЛЗ з ендотелійпротекторною та антиоксидантною дією, зокрема кверцетину, в лікуванні атипової пневмонії на фоні коронавірусної хвороби викликає великий науковий та практичний інтерес.

Інтерес до кверцетину як засобу профілактики та лікування COVID-19 знайшов відгук і у багатьох фахівців за кордонами України. Зокрема, EVMS Medical Group (США) майже з перших місяців пандемії рекомендує застосовувати кверцетин з метою профілактики та лікування пацієнтів із коронавірусною хворобою [18].

Вже у травні 2020 р. для підтвердження концепції щодо терапевтичного ефекту кверцетину при лікуванні пневмонії на фоні коронавірусної хвороби як засобу патогенетичної терапії було детально обґрунтовано, розроблено і проведено (протягом 2020–2021 рр.) КВ із застосуванням саме ЛЗ, які містять кверцетин (Корвітин®, порошок ліофілізований для приготування розчину для ін’єкцій по 0,5 г, та Квертин, таблетки жувальні по 40 мг, які виробляються та є власною розробкою ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ», Україна). Ці ЛЗ знаходяться на фармацевтичному ринку України та інших країн вже >10 років і накопичений достатній обсяг інформації щодо їх ефективності у лікуванні різних патологічних станів: у складі комплексної терапії гострого порушення коронарного кровообігу та інфаркту міокарда, гострого ішемічного порушення мозкового кровообігу та хронічних ішемічних уражень головного мозку, лікуванні та профілактиці реперфузійного синдрому при хірургічному лікуванні хворих з облітеруючими захворюваннями артерій нижніх кінцівок, профілактиці НПЗП-гастропатії, при хронічному гломерулонефриті тощо. До речі, ці ЛЗ мають високий рівень безпеки застосування [19–28].

Національними координаторами з проведення цього КВ були висококваліфіковані фахівці з експериментальної та клінічної фармакології, доклінічних досліджень, інфекційних хвороб, які мають досвід у плануванні та проведенні КВ, — завідувач кафедри клінічної фармакології та клінічної фармації Національного фармацевтичного університету, доктор медичних наук, професор І.А. Зупанець та завідувач кафедри інфекційних хвороб Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, доктор медичних наук, професор О.А. Голубовська.

Мета роботи — вивчення впливу досліджуваних ЛЗ, що містять кверцетин (Корвітин® та Квертин), на перебіг пневмонії, асоційованої з коронавірусною хворобою, на фоні базової терапії.

Об’єкт і методи дослідження

КВ «Відкрите багатоцентрове рандомізоване дослідження з вивчення ефективності препарату Корвітин®, порошок ліо­філізований для приготування розчину для ін’єкцій по 0,5 г, виробництва­ ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ» з наступним застосуванням препарату Квертин, таблетки жувальні по 40 мг, виробництва ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ» у пацієнтів з пневмонією, асоційованою з 2019-nCoV гострою респіраторною хворобою, на фоні базової терапії» проведено відповідно до законодавства України (наказ Міністерства охорони здоров’я України від 14.05.2020 р. № 1138), вимог Належної клінічної практики (ICH GCP), етичних принципів Гельсінської декларації. До проведення даного КВ залучено 8 провідних лікувально-профілактичних закладів, які розташовані в різних областях України. Протоколом КВ (версія 04 від 28.07.2020 р.) передбачена рандомізація 200 пацієнтів чоловічої та жіночої статі віком >18 років з пневмонією, асоційованою з 2019-nCoV гострою респіраторною хворобою, що перебували на стаціонарному лікуванні та отримували базову терапію. Особливістю даного КВ є те, що при його плануванні було передбачено проведення проміжного аналізу отриманих результатів після завершення участі у КВ перших 30 пацієнтів. Застосування такого підходу дозволило дослідникам отримати попередні дані, що свідчили про підтвердження концепції щодо ефективності та безпеки застосування досліджуваних ЛЗ, а також своєчасно оптимізувати схему їх застосування.

У КВ рандомізовані 200 пацієнтів віком 30–86 років, які надали письмову інформовану згоду на участь у дослідженні, відповідали вимогам критеріїв включення/невключення та розподілені на дві групи з використанням методу конвертів: основна — лікування досліджуваними ЛЗ Корвітин® та Квертин на фоні базової терапії та контрольна — пацієнти, які отримували виключно базову терапію.

Характеристика пацієнтів

У КВ включали пацієнтів з пневмонією, асоційованою з 2019-nCoV гострою респіраторною хворобою, які мали щонайменше 4 з 5 симптомів захворювання COVID-19, а саме: підвищена температура тіла (≥37,5 °С), кашель, рівень сатурації 93–98% (включно), збільшена частота дихання (20–29 дихальних рухів за 1 хв включно), загальна слабкість (не менше 40 балів за Візуальною аналоговою шкалою — ВАШ), що відповідає перебігу середньої тяжкості коронавірусної хвороби, згідно з протоколом «Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19)». Діагноз підтверджували інструментальними (рентгенографія/комп’ютерна томографія) та лабораторними (полімеразна ланцюгова реакція) обстеженнями. Демографічні дані пацієнтів, які рандомізовані у КВ, представлені у табл. 1.

Таблиця 1. Демографічні дані пацієнтів, які рандомізовані у КВ, M±m

Показник Основна група, n=99 Контрольна група, n=101 р
Вік, роки 57,2±12,06 54,3±11,75 >0,05
Стать (чоловіки/жінки) 43/56 55/46 >0,05
Зріст, см 169,9±7,43 171,3±7,71 >0,05
Маса тіла, кг 80,4±14,35 79,6±12,75 >0,05
Індекс маси тіла, кг/м2 27,8±4,62 27,1±4,09 >0,05

Схема застосування досліджуваних ЛЗ

Пацієнти основної групи на фоні базової терапії отримували внутрішньовенно краплинно препарат Корвітин® (протягом перших 4 днів — по 0,5 г 2 рази на добу та впродовж наступних 6 днів — по 0,5 г 1 раз на добу) з подальшим застосуванням внутрішньо препарату Квертин (по 2 таблетки (80 мг) 3 рази на добу) протягом 10 днів. Досліджуваним з контрольної групи призначали тільки препарати базової терапії: інфузійну (дезінтоксикаційну), антибактеріальну, жарознижувальну терапію, антикоагулянти.

З метою отримання достовірних результатів протоколом КВ передбачений перелік так званих заборонених препаратів (які не повинні отримувати пацієнти, що беруть участь у КВ), до яких віднесли гідроксихлорохін, хлорохін, інфузійний розчин гідроксиетилкрохмалю, ЛЗ/дієтичні добавки, що містять кверцетин.

Процедури КВ

Кожного дня лікування та на заключному візиті дослідники проводили оцінку динаміки кожного з симптомів захворювання згідно з розробленими критеріями. Терапію вважали ефективною, якщо відбувалася нормалізація більшості симптомів захворювання (3 з 4 або 4 з 5 наявних симптомів залежно від їх початкової кількості). У подальшому розраховували медіанний час переходу пацієнтів до категорії «терапія ефективна», який вважали головним критерієм ефективності терапії, та будували криві виживання, які порівнювали між обома групами. Окрім того, окремо за кожним із симптомів захворювання розраховували та порівнювали між групами частку пацієнтів, в яких досягнуто позитивну динаміку, після застосування парентеральної форми кверцетину (візит 12) та наприкінці дослідження (візит 16).

Позитивною динамікою симптому вважали:

  • досягнення температури тіла у ≤37,2 °С без прийому жаро­знижувальних препаратів протягом останньої доби перед оцінкою;
  • зникнення кашлю або поява вологого продуктивного кашлю замість сухого непродуктивного;
  • збільшення рівня сатурації на ≥2 відсоткових пунктів;
  • зниження частоти дихання щонайменше на 4 дихальні рухи за 1 хв або досягнення значень 16–19 дихальних рухів за 1 хв;
  • зниження відчуття загальної слабкості, оціненого за ВАШ, на ≥25 балів.

Лабораторні маркери, а саме С-реактивний білок (СРБ), феритин, D-димер, які є значущими для оцінки перебігу коронавірусної хвороби, визначали до та після лікування, а також на проміжному етапі після застосування парентеральної форми кверцетину. Для отримання достовірних результатів та визначення їх за однаковою методикою дослідження лабораторних показників здійснювали централізовано в умовах однієї лабораторії — «Діагностичний центр Товариство з обмеженою відповідальністю «МЛ «Діла».

Статистична обробка даних включала аналіз однорідності порівнюваних груп з використанням методів описової статистики, параметричних та непараметричних методів залежно від нормальності розподілу даних, яку перевіряли за допомогою критерію Шапіро — Уїлка. Оцінку однорідності груп та ефективності лікування за категоріальними змінними виконували за допомогою критерію χ2 Пірсона. Порівняння ефективності лікування між групами проводили за допомогою логрангового критерію з побудовою 95% довірчих інтервалів для відношення ризиків. Відмінності вважали статистично значущими при р<0,05. Для розрахунків використовували ліцензійне програмне забезпечення «Microsoft Office Excel 2010» та «Statistica for Windows 10».

Результати

До аналізу ефективності терапії залучено дані всіх 200 пацієнтів. За вхідним клінічним станом (симптоми захворювання та лабораторні показники, у тому числі рівень СРБ, феритину та D-димеру) обидві групи на початку лікування статистично значуще не відрізнялися (табл. 2).

Таблиця 2. Порівняння груп за вхідним клінічним станом

Показник p Критерій
Підвищена температура тіла >0,05 χ2 Пірсона
Кашель >0,05 Точний критерій Фішера
Знижений рівень сатурації >0,05 Точний критерій Фішера
Підвищена частота дихання >0,05 Точний критерій Фішера
Загальна слабкість >0,05 Точний критерій Фішера
СРБ, мг/л >0,05 Манна — Уїтні
Феритин, нг/мл >0,05 Манна — Уїтні
D-димер, нг фібрин-екв. од./мл >0,05 Манна — Уїтні

Головним показником ефективності лікування в даному дослідженні був медіанний час, коли відбувався перехід пацієнта до категорії «терапія ефективна» на підставі комплексної оцінки динаміки симптомів захворювання, які оцінювали дослідники, а саме рівень сатурації, частота дихання, температура тіла, кашель, загальна слабкість за ВАШ. Послідовне застосування препаратів Корвітин® та Квертин на фоні базової терапії сприяло переходу 90 (91%) пацієнтів основної групи до категорії «терапія ефективна» наприкінці КВ. У контрольній групі тільки 88 (87%) пацієнтів на заключному візиті мали ефективність за головним показником. Розрахований медіанний час досягнення ефективності лікування на фоні застосування препаратів кверцетину становив 9 діб. Аналогічний показник в контрольній групі в середньому досягався на 11-ту добу лікування. Таким чином, час досягнення головного показника ефективності лікування в основній групі пацієнтів на 2 доби менший, ніж у контрольній групі, що є статистично значимою різницею.

За отриманими даними побудовано криві виживання, тобто час до настання події переходу до категорії «терапія ефективна», з 95% довірчими інтервалами та p-значенням для порівняння цих кривих за допомогою логрангового критерію (рис. 1).

Рисунок 1. Криві виживання в основній та контрольній групах пацієнтів

За допомогою моделі пропорційних ризиків Кокса виявлено, що 95% довірчий інтервал для відношення ризиків становив 0,54–0,97, тобто медіанний час досягнення ефективності лікування в основній групі менший, ніж у контрольній, щонайменше на 1–0,97=0,03=3%.

Під впливом лікування в обох досліджуваних групах відзначали позитивну динаміку всіх клінічних симптомів захворювання. Після застосування препарату Корвітин® 95% пацієнтів мали позитивну динаміку за показником «температура тіла», 79% — за показником «кашель», по 80% — за показниками «рівень сатурації», «частота дихання» та «загальна слабкість». У контрольній групі у цій часовій точці (візит 12) ці показники становили 98% для показника «температура тіла», 66% — «кашель», по 67% — для «рівень сатурації» і «загальна слабкість» та 77% — для «частота дихання». Таким чином, після лікування препаратом Корвітин® частка пацієнтів із позитивною динамікою симптомів захворювання в основній групі за більшістю показників перевищувала результати контрольної групи. Для показників «кашель» і «рівень сатурації» таке перевищення становило 13%, для показника «загальна слабкість» — 12%, «частота дихання» — 4%.

Наприкінці КВ 100% пацієнтів основної групи мали позитивну динаміку за показниками «температура тіла» та «кашель», в контроль­ній групі такої динаміки вдалося досягнути менше на 1 та 5% пацієнтів відповідно. За показником «рівень сатурації» групи мали найбільшу різницю: 96% в основній групі проти 88% в контроль­ній. За показниками «частота дихання» і «загальна слабкість» групи майже не мали розбіжностей за часткою пацієнтів з позитивною динамікою симптомів: 97 і 96% та по 97% відповідно.

На рис. 2 наведені дані щодо частки пацієнтів з наявністю позитивної динаміки по кожному з симптомів захворювання, які оцінювали.

Рисунок 2. Динаміка частки пацієнтів з позитивною динамікою кожного з симптомів захворювання, які оцінювали, у досліджуваних групах: рівень сатурації (А), частота дихання (Б), кашель (В), температура тіла (Г), загальна слабкість (Д)

При статистичній обробці частки пацієнтів з позитивною динамікою кожного з симптомів вірогідної міжгрупової різниці набули показники «рівень сатурації» та «кашель». На фоні застосування препарату Корвітин® (візит 12) частка пацієнтів основної групи з категорії «терапія ефективна» виявилася вірогідно більшою, ніж в контрольній групі (р=0,048). На візиті 16 статистично значущо більша частка пацієнтів, в яких досягнуто позитивну динаміку за симптомом «кашель», була також в основній групі пацієнтів (р=0,029).

Результати лабораторного обстеження свідчать про позитивну динаміку рівня СРБ та феритину на візитах 12 та 16 у пацієнтів обох груп лікування (табл. 3). Рівні СРБ на обох зазначених візитах виявилися вірогідно меншими порівняно з вихідними даними як в основній, так і в контрольній групі. У відношенні динаміки феритину — статистично достовірне зниження його рівня на візиті 12 та 16 зареєстровано лише у пацієнтів основної групи (із застосуванням досліджуваних ЛЗ Корвітин® та Квертин).

Згідно з протоколом КВ одним із критеріїв ефективності вважали статистично значущу різницю рівня даних лабораторних показників в основній групі порівняно з контрольною. За отриманими результатами рівні СРБ, феритину та D-димеру на візиті 12 та 16 не мали статистично значущої відмінності між групами лікування.

Незважаючи на відсутність статистично значущих відмінностей між групами лікування, певний клінічний інтерес викликає динаміка D-димеру. В усіх пацієнтів дослідження розвивалася різного ступеня вираженості COVID-19-асоційована коагулопатія, що підтверджувалося підвищеним рівнем D-димеру. У зв’язку з цим досліджувані обох груп отримували антикоагулянтну терапію. На фоні застосування препарату Корвітин® на візиті 12 середній рівень D-димеру у пацієнтів основної групи збільшився на 27 нг фібрин-екв. од./мл, у пацієнтів контрольної групи — на 413 нг фібрин-екв. од./мл, що у 15 разів вище порівняно з основною групою (табл. 3). На візиті 16 зростання D-димеру на фоні застосування препарату Квертин відбувалося в середньому на 149,6 нг фібрин-екв. од./мл, у групі порівняння — на 623 нг фібрин-екв. од./мл, що знову перевищує значення в основній групі у 4 рази. Наведені дані свідчать про негативну динаміку показника D-димеру у пацієнтів контрольної групи, незважаючи на супутню терапію антикоагулянтами.

Таблиця 3. Динаміка лабораторних показників тяжкості перебігу коронавірусної хвороби в досліджуваних групах

Показник Основна група Контрольна група
До лікування Візит 12 Візит 16 До лікування Візит 12 Візит 16
СРБ, мг/л 36,6±54,8 22,1±39,7* 12,9±23,1* 46,6±61,7 16,3±30,3* 16,4±37,8*
Феритин, нг/мл 495,5±448 459,2±403 435,9±470* 651,1±583 600,4±494 567,5±574
D-димер, нг фібрин-екв. од./мл 1004,2±1888 1016,0±1747 1147,0±2472 548±539 962±1620 1163±2661

*Вірогідно по відношенню до вихідних даних.

Дуже важливою складовою характеристики ЛЗ є його переносимість. Динаміка показників лабораторного та інструментального обстеження пацієнтів, які протоколом КВ віднесені до критеріїв оцінки переносимості, не зареєстровано випадків негативного впливу ЛЗ, які входили до схем лікування, в обох групах пацієнтів (основної та контрольної).

Обговорення

З літературних даних відомо, що коронавірусна хвороба асоціюється з вираженим запальним процесом в легеневій тканині з ураженням як альвеолоцитів, так і ендотеліальних клітин легеневих судин, що клінічно проявляється передусім зниженням оксигенації крові з розвитком дихальної недостатності [16]. Крім того, аутопсійні дослідження показали посилення апоптозу ендотеліальних і мононуклеарних клітин легеневих судин. Таким чином, вірогідно підтверджене прискорення покращення сатурації у пацієнтів основної групи може бути пояснено, в першу чергу, ендотелійпротекторною, мембраностабілізуючою та антиоксидантною дією кверцетину, а також його здатністю чинити протизапальний, протинабряковий ефект. Отримані результати КВ узгоджуються з літературними даними щодо ефективності застосування кверцетину разом із базовою терапією при лікуванні позалікарняної пневмонії [27, 28].

На підставі статистично підтвердженого меншого часу досягнення головного показника ефективності (медіанний час, коли відбувався перехід пацієнта до категорії «терапія ефективна») в основній групі пацієнтів можна вважати, що застосування препарату Корвітин® з подальшим застосуванням препарату Квертин на фоні базової терапії у хворих на пневмонію, яка асоційована з коронавірусною хворобою, сприяє більш швидкому поліпшенню газообміну в легенях як за рахунок покращання стану ендотеліоцитів легеневих судин, так і шляхом впливу на наб­ряково-запальні ураження альвеолоцитів.

Відсутність статистично підтвердженої різниці між дослідними групами в рівнях СРБ, феритину і D-димеру в першу чергу обумовлена значною міжіндивідуальною варіабельністю даних лабораторних показників внаслідок впливу багатьох факторів (вік, стать, супутні захворювання та ін.).

Одним із механізмів гіперкоагуляції при коронавірусній хворобі є виражена ендотеліальна дисфункція. D-димер вважається вагомим предиктором смерті при COVID-19, тобто чим вище значення цього лабораторного маркера, тим вищий ризик розвитку несприятливих подій. Незважаючи на застосування антикоагулянтів, підвищення концентрації D-димеру в плазмі крові пацієнтів контрольної групи може бути провісником виникнення у них гострого дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові і поліорганної недостатності. Водночас найвідомішим фармакологічним ефектом кверцетину є антиоксидантний, який реалізується завдяки особливостям хімічної будови цієї молекули. Таким чином, відсутність підвищення (стабілізація рівня) D-димеру у крові пацієнтів основної групи може бути реалізована за рахунок саме цього ефекту кверцетину і має вагоме клінічне значення відносно профілактики розвитку тромботичних ускладнень коронавірусної хвороби, адже може сприяти запобіганню прогресування COVID-19-асоційованої коагулопатії, що може поліпшувати прогноз для пацієнтів щодо строків одужання.

Висновки

1. Ступенева терапія кверцетином (поетапне застосування ЛЗ Корвітин® та Квертин) на фоні базової терапії прискорює на 2 доби одужання хворих на пневмонію, асоційовану з коронавірусною хворобою, порівняно з контрольною групою.

2. Ступенева терапія із застосуванням препаратів, які містять кверцетин (Корвітин® та Квертин) на фоні базової терапії у хворих на пневмонію, яка асоційована з коронавірусною хворобою, сприяє більш швидкому поліпшенню газообміну, що підтверджується вірогідним прискоренням покращення рівня сатурації.

3. Застосування ЛЗ Корвітин® та Квертин (у вигляді ступеневої терапії) у комбінації з препаратами базової терапії може сприяти запобіганню прогресування COVID-19-асоційованої коагуло­патії.

4. Результати проведеного КВ підтверджують високий рівень безпеки при курсовому застосуванні ЛЗ Корвітин® та Квертин, який раніше доведений багатьма експериментальними та клінічними дослідженнями.

Практичне значення отриманих результатів

ЛЗ Корвітин® та Квертин одними з перших в Україні отримали підтверджене (відповідно до сучасних вимог) право на їх застосування у складі комплексної терапії при лікуванні пневмонії, яка викликана коронавірусною інфекцією COVID-19.

На підставі отриманих у КВ даних до інструкцій для медичного застосування ЛЗ Корвітин® та Квертин внесені відповідні зміни у розділі «Показання», а саме додано нове показання «У складі комплексного лікування пневмонії, яка викликана коронавірусною інфекцією COVID-19, у дорослих», затверджені наказом Міністерства охорони здоров’я України від 29.03.2021 р. № 587.

Наступним кроком з впровадження нового підходу у лікуванні пацієнтів із коронавірусною інфекцією COVID-19 в широку медичну практику є робота щодо внесення препаратів Корвітин® та Квертин до Протоколу надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID-19).

Перспективи подальших досліджень

Науковий інтерес викликають подальші дослідження щодо профілактичної ролі пероральної лікарської форми кверцетину (Квертин) у попередженні та/або зниженні захворюваності на COVID-19, особливо в уразливих групах населення (медичний персонал, освітяни тощо). Особливо це питання стає актуальним для груп населення, які мають протипоказання до вакцинації. Саме Квертин завдяки особливостям технології виробництва, має переваги у біодоступності серед інших кверцетинвмісних ЛЗ та дієтичних добавок до раціону харчування [29]. Окрім того, нагальним стає питання дослідження ролі кверцетину у лікуванні постковідного синдрому, отже, негативний тест полімеразної ланцюгової реакції не означає повного одужання, а все більше з’являється пацієнтів саме з цим синдромокомплексом, і їх реабілітація триває декілька місяців (>12 тиж, за визначенням National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Велика Британія, або >6 міс, на думку фахівців Гарвардської медичної школи).

Список використаної літератури:

  • 1. http://www.who.int/publications/m/item/weekly-epidemiological-update-on-covid-19—27-april-2021
  • 2. http://www.who.int/publications/m/item/weekly-operational-update-on-covid-19—28-june-2021
  • 3. Yang Y., Islam M.S., Wang J. et al. (2020) Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Patients Infected with 2019-New Coronavirus (SARS-CoV-2): A Review and Perspective. Internat. J. Biol. Sci., 16(10): 1708–1717.
  • 4. Y. Li (2016) Quercetin, inflammation and immunity. Nutrients, 167(8): 1–14.
  • 5. Zhang M. (2011) Antioxidant Properties of Quercetin. Oxygen Transport to Tissue XXXII. Vol. 701. Boston, MA, Springer US, 283–289 p. doi.org/10.1007/978-1-4419-7756-4_38.
  • 6. Ozgen S., Kilinc O.K., Selamoğlu Z. (2016) Antioxidant Activity of Quercetin: A Mechanistic Review. Turk. J. Agricult. Food Sci. Technol, 4(12): 1134–1138. doi. org/10.24925/turjaf.v4i12.1134-1138.1069
  • 7. Xiao X. (2011) Quercetin Suppresses Cyclooxygenase-2 Expression and Angiogenesis through Inactivation of P300 Signaling. PLOS ONE, 6(8): e22934. doi.org/10.1371/journal.pone.0022934
  • 8. Alrawaiq N.S. (2014) A Review of Flavonoid Quercetin: Metabolism, Bioactivity and Antioxidant Properties. Intern. J. Pharm. Tech. Res., 6(3): 933–941.
  • 9. Kumar R. (2017) Health Benefits of Quercetin. Defence Life Sci. J., 2(2): 142–151.
  • 10. Fortunato L.R. (2012) Quercetin: a flavonoid with the potential to treat asthma. Brazilian J. Pharm. Sci., 48(4): 590–598.
  • 11. Bischoff S.C. (2008) Quercetin: potentials in the prevention and therapy of disease. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 11(6): 733–740.
  • 12. Jin H.B., Yang Y.B., Song Y.L. et al. (2012) Protective roles of quercetin in acute myocardial ischemia and reperfusion injury in rats. Mol. Biol. Rep., 39: 11005–11009.
  • 13. Bartekova M., Carnicka S., Pancza D. et al. (2010) Acute treatment with polyphenol quercetin improves postischemic recovery of isolated perfused rat hearts after global ischemia. Can. J. Physiol. Pharmacol., 88: 465–471.
  • 14. Wang Y., Zhang Z.Z., Wu Y. et al. (2013) Quercetin postconditioning attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury in rats through the PI3K/Akt pathway. Braz. J. Med. Biol. Res., 46(10): 861–867.
  • 15. Maksyutina N.P. (2012) Bioflavonoids as organoprotection drugs: Quercetin, Corvitin, Quvertin: Monograph. Scientific opinion, Kiev, 274 p. (In Rus.).
  • 16. Peiris J.S., Lai S.T., Poon L.L. et al. (2003) Coronavirus as a possible cause of severe acute respiratory syndrome. Lancet, 361: 1319–1325.
  • 17. Liang T. (Ed.) (2020) Handbook of COVID-19 Prevention and Treatment. Zhejiang University School of Medicine, 60 p.
  • 18. Marik P. (2020) EVMS critical care COVID-19 management protocol (http://www.evms.edu/media/ evms_public/departments/internal_medicine/EVMS_Critical_Care_ COVID-19_Protocol.pdf).
  • 19. Parkhomenko A.N., Kozhukhov S.N. (2014) Results of an open randomized study to study the tolerability and efficacy of Corvitin® in patients with congestive heart failure and left ventricular systolic dysfunction. UMJ, 4: 71–76. (In Rus.).
  • 20. Moibenko A.A., Parkhomenko A.N., Kozhukhov S.N. (2003) The efficacy of a water-soluble form of quercetin (corvitin) in the treatment of acute coronary syndrome with ST segment elevation. NAMS of Ukraine J., 9(2): 361–370. (In Rus.).
  • 21. Parkhomenko A.N., Kozhukhov S.N. (2005) The efficacy of the intravenous form of quercetin 5-lipoxygenase blocker in patients with myocardial infarction and acute heart failure syndrome: a possible connection with the correction of nitric oxide metabolism. UMJ, 5: 45–51. (In Rus.).
  • 22. Parkhomenko A.N., Kozhukhov S.N., Moibenko A.A., Gavrilenko T.I. (2008) Corvitin 5-lipoxygenase blocker: influence on markers of inflammation and endothelial dysfunction in patients with acute myocardial infarction. Ration. Pharmacoter., 2(1): 85–88. (In Rus.).
  • 23. Moibenko A.A., Dosenko V.E., Parkhomenko A.N. (2008) Endogenous mechanisms of cardioprotection as the basis for pathogenetic therapy of heart diseases. Sci. Opin., Kyiv, 518 p. (In Rus.).
  • 24. Parkhomenko A.N., Kozhukhov S.N. (2009) Prospective Registry of Acute Decompensated Heart Failure: One Center Experience. UMJ, 4(72): 10–13. (In Rus.).
  • 25. Gaponova T.I., Kobelyatskiy Yu.Yu., Panchenko G.V. (2015) The role of corvitin and latrene in the prevention and treatment of reperfusion syndrome during reconstructive surgery in patients with chronic lower limb ischemia. Int. Care Med., 2(65) (In Rus.).
  • 26. Alyavi A.L., Kenzhaev M.L., Alyavi B.A. (2009) The effect of corvitin on reversible left ventricular myocardial dysfunction in patients with acute coronary syndrome with ST segment elevation. Practice. angiol., 1(20) (In Rus.).
  • 27. Chornomidz I.B. (2011) Clinical and pathogenetic substantiation of quercitin use in complex treatment of children with acute community-acquired pneumonia. Bull. Sci. Res., 1: 34–36. (In Ukr.).
  • 28. Fedortsiv O.E., Chornomidz I.B., Begosh N.B. (2013) Clinical efficacy of quercetin in the treatment of children with community-acquired pneumonia. Act. Probl. Pediatr. Obstetr. Gynecol., 2: 7–9. (In Ukr.).
  • 29. Zupanets I.A., Pidpruzhnykov Y.V., Sabko V.E. et al. (2019) UPLC-MS/MS quantification of quercetin in plasma and urine following parenteral administration. Clin. Phytosci., 5: 11.
Відомості про авторів:

Зупанець Ігор Альбертович — доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри клінічної фармакології та клінічної фармації Національного фармацевтичного університету, Харків, Україна. ORCID ID: 0000-0003-1253-9217

Голубовська Ольга Анатоліївна — доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри інфекційних хвороб Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, Київ, Україна. ORCID ID: 0000-0003-3455-8718

Копча Василь Степанович — доктор медичних наук, професор кафедри інфекційних хвороб з епідеміологією, шкірними і венеричними хворобами Тернопільського національного медичного університету імені І.Я. Горбачевського, Тернопіль, Україна. ORCID ID: 0000-0001-9499-3733

Мороз Лариса Василівна — доктор медичних наук, професор кафедри інфекційних хвороб з курсом епідеміологією Вінницького національного медичного університету імені М.І. Пирогова, Вінниця, Україна. ORCID ID: 0000-0002-7111-3155

Тарасенко Ольга Олександрівна — кандидат медичних наук, доцент кафедри клінічної фармакології та клінічної фармації Національного фармацевтичного університету, Харків, Україна. ORCID ID: 0000-0002-8454-1829

Безугла Наталія Петрівна — кандидат медичних наук, доцент кафедри клінічної фармакології та клінічної фармації Національного фармацевтичного університету, Харків, Україна. ORCID ID: 0000-0002-6420-2547

Пасічник Михайло Францович — кандидат фармацевтичних наук, генеральний директор ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ», Київ, Україна.

Карабиньош Степан Олексійович — лікар-інфекціоніст відділення для дорослих комунального некомерційного підприємства (КНП) «Обласна клінічна інфекційна лікарня» Закарпатської обласної ради, Ужгород, Україна.

Максимчук Галина Володимирівна — завідувач інфекційного відділення КНП «Центральна міська лікарня» Рівненської міської ради, Рівне, Україна.

Кобринська Олена Яремівна — лікар-терапевт терапевтичного відділення № 1 КНП «Центральна міська клінічна лікарня» Івано-Франківської міської ради, Івано-Франківськ, Україна.

Шульга Дарина Ігорівна — лікар-інфекціоніст відділення № 1 КНП Харківської обласної ради «Обласна клінічна інфекційна лікарня», Харків, Україна.

Гарбуз Ділара Мамед кизи — лікар-інфекціоніст відділення № 4 КНП Харківської обласної ради «Обласна клінічна інфекційна лікарня», Харків, Україна.

Морочковський Руслан Семенович — кандидат медичних наук, завідувач відділення для дорослих хворих комунального підприємства «Волинська обласна інфекційна лікарня» Волинської обласної ради, Луцьк, Україна.

Зощак Марія Сергіївна — лікар-інфекціоніст інфекційного відділення КНП «Ірпінська центральна міська лікарня» Ірпінської міської ради Київської області, Ірпінь, Україна.

Адреса для кореспонденції:

Безугла Наталія Петрівна
51057, Харків, вул. Пушкінська, 27
E-mail: npbezugla@gmail.com

Information about the authors:

Zupanets Igor A. — MD, DSc, Professor, Сhief of the Department of Clinical Pharmacology and Clinical Pharmacy, National University of Pharmacy, Kharkiv, Ukraine. ORCID ID: 0000-0003-1253-9217

Golubovska Olha A. — MD, DSc, Professor, Head of the Department of Infectious Diseases, Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine. ORCID ID: 0000-0003-3455-8718

Kopcha Vasyl S. — MD, DSc, Professor of the Department of Infectious Diseases with Epidemiology, Skin and Venereal Diseases, I. Horbachevsky Ternopil National Medical University, Ternopil, Ukraine. ORCID ID: 0000-0001-9499-3733

Moroz Larysa V. — MD, DSc, Professor of the Department of Infectious Diseases with Epidemiology National Pirogov Memorial Medical University, Vinnytsia, Ukraine. ORCID ID: 0000-0002-7111-3155

Tarasenko Olha O. — MD, PhD, Associate Professor of the Department of Clinical Pharmacology and Clinical Pharmacy, National University of Pharmacy, Kharkiv, Ukraine. ORCID ID: 0000-0002-8454-1829

Bezugla Nataliya P. — MD, PhD, Associate Professor of the Department of Clinical Pharmacology and Clinical Pharmacy, National University of Pharmacy, Kharkiv, Ukraine. ORCID ID: 0000-0002-6420-2547

Pasichnyk Mykhailo F. — PhD, General Director of PJSC SIC «Borshcahivskiy CPP», Kyiv, Ukraine.

Karabinyosh Stepan O. — Municipal Non-Commercial Enterprise «Regional Clinical Infectious Diseases Hospital» of the Transcarpathian Regional Council, infectious disease doctor of the department for adults, Uzhhorod, Ukraine.

Maksymchuk Galyna V. — Municipal Non-Commercial Enterprise «Central City Hospital» Rivne City Council, Head of the Infectious Diseases Department, Rivne, Ukraine.

Kobrynska Olena Y. — Municipal Non-Commercial Enterprise «Central City Clinical Hospital of Ivano-Frankivsk City Council», doctor of the therapeutic department № 1, Ivano-Frankivsk, Ukraine.

Schulga Daryna I. — Municipal Non-Commercial Enterprise Kharkiv Regional Council «Regional Clinical Infectious Diseases Hospital», Infectious Diseases Doctor, Department № 1, Kharkiv, Ukraine.

Harbuz Dilara M.k. — Municipal Non-Profit Enterprise Kharkiv Regional Council «Regional Clinical Infectious Diseases Hospital», Infectious Diseases Doctor, Department № 4, Kharkiv, Ukraine.

Morochkovskyj Ruslan S. — Municipal Enterprise «Volyn Regional Infectious Diseases Hospital» of the Volyn Regional Council, Head of the Department for Adult Patients, Lutsk, Ukraine.

Zoschak Maria S. — Communal non-profit enterprise «Irpin Central City Hospital» of Irpin City Council of Kyiv region, infectious disease doctor of the infectious diseases department, Irpin, Kyiv region, Ukraine.

Address for correspondence:

Nataliya Bezugla
51057, Kharkiv, Pushkinska str., 27
E-mail: npbezugla@gmail.com

Надійшла до редакції/Received: 30.06.2021
Прийнято до друку/Accepted: 06.07.2021

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.