Питання терапевтичної еквівалентності генеричних і оригінальних антиаритмічних препаратів при лікуванні пацієнтів із тахіаримією

Резюме. Антиаритмічні препарати (ААП) залишаються основою лікування пацієнтів із аритмією. Забезпечення стабільного рівня концентрації ААП в організмі впродовж лікування є запорукою ефективного і безпечного лікування

Антиаритмічні препарати (ААП) залишаються основою лікування пацієнтів із аритмією. При тяжких аритміях неефективність ААП може призвести до смерті. Якщо рівень ААП зменшується нижче мінімальної ефективної концентрації, аритмія може рецидивувати. І навпаки, надмірне підвищення концентрації препарату збільшує проаритмічний ризик.

Терапевтичне вікно — це рівні препарату, вищі за мінімальну ефективну концентрацію, але нижчі концентрації, що призводить до тяжких побічних ефектів. Для деяких препаратів або клінічних умов терапевтичне вікно може бути досить широким, натомість для інших — доволі вузьким (вузький терапевтичний індекс — ВТІ). Отже, у разі застосування препаратів із ВТІ коливання рівнів препарату можуть мати тяжкі наслідки.

Коливання рівнів препарату в сироватці крові можуть виникати при заміні оригінального препарату на генерик, одного генерика на інший або генерика на оригінальний препарат. Для схвалення генеричної версії оригінального препарату Управлінням з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (FDA) потрібно продемонструвати «хімічну еквівалентність» (подібні вміст і розчинність активної речовини для оригінального та генеричного препаратів) та біоеквівалентність (параметри абсорбції генерика в межах 80–125% таких параметрів оригінального препарату за однакових умов дослідження).

Американські дослідники-кардіологи J.A. Reiffel та P.R. Kowey (2000) з метою визначення реального рівня стурбованості лікарів і ризиків, пов’язаних із заміною ААП звернулися до 130 експертів-електрофізіологів (усі вони є членами Північноамериканського товариства кардіостимуляції та електрофізіології) із запитаннями щодо їхнього досвіду застосування генеричних ААП, детально розпитували про аритмічні події, пов’язані із заміною ААП, а також про їх практику стосовно цих замін.

З-поміж 130 лікарів 64 надали відповіді (незвично високий показник для медичних опитувань): 24 повідомили про певні та 7 — про ймовірні випадки рецидиву аритмії (фібриляції шлуночків — ФШ, шлуночкової тахікардії — ШТ, фібриляції передсердь — ФП та передсердної тахікардії), асоційованих із заміною ААП.

32 випадки рецидиву аритмії були пов’язані із заміною оригінального аміодарону (Кордарон®) генеричним (Pacerone), 21 випадок — пов’язаний із замінами препаратів хінідину, прокаїнаміду або дизопіраміду та 1 випадок — із заміною оригінального метопрололу генеричним.

Серед цих 54 рецидивів 3 мали летальний кінець (ФШ при заміні хінідину та ШТ — при заміні прокаїнаміду та аміодарону). Імовірно, смертельних випадків було б більше, якби пацієнти не мали імплантованого кардіовертера-дефібрилятора (ІКД). 5 рецидивів верифіковані за допомогою провокаційної проби, про 2 — опубліковано у вигляді абстрактів, принаймні про 3 випадки з аміодароном повідомлено у FDA; при цьому багато з наведених випадків верифіковані шляхом визначення концентрацій препарату в сироватці крові (рисунок).

Рисунок. Концентрація аміодарону в сироватці крові до та після заміни препарату Кордарон® на генерик Pacerone у пацієнта віком 28 років із ШТ. Стан після корекції тетради Фалло

Крім того, було повідомлено про 2 певні та 5 імовірних проаритмічних подій, асоційованих із заміною ААП: 6 для ААП I класу та 1 — для аміодарону. Дослідники також відзначали рецидиви тахіаритмії, зумовлені заміною оригінального ААП генеричним: 2 — ФП і 2 — ШТ. Одна подія була пов’язана з хінідином (і супутньою зміною рівня дигоксину) і три події — із заміною препарату Кордарон® на Pacerone у пацієнтів з ІКД. Остання подія призвела до частих шоків (1 випадок — з ФШ, 2 — із ШТ), які минули після відновлення лікування оригінальним препаратом.

Результати проведеного дослідження свідчать, що багато електрофізіологів стикаються з рецидивами аритмії чи проаритмією (часто фатальними), пов’язаними із заміною ААП. У результаті детального аналізу встановлено, що в усіх цих випадках мала місце заміна оригінального ААП на генеричний.

Навіть якщо припустити, що жоден із 66 лікарів, які відмовилися пройти опитування, не спостерігав подібних випадків (що малоймовірно, враховуючи досвід респондентів та авторів дослідження), той факт, що 31 зі 130 експертів повідомив про 61 випадок проаритмії або рецидиву аритмії у відповідь на заміну ААП, є вражаючим і загрозливим. На національному чи міжнародному рівні ця проблема дуже важлива, хоча її реальний масштаб встановити важко внаслідок труднощів щодо визначення часового зв’язку між заміною ААП та аритмічною подією.

Оскільки спостереження не є проспективним подвійним сліпим чи рандомізованим дослідженням, здається, що отримані результати не мають достатньої сили. Проте вони переконливі для практикуючих лікарів, включно з авторами дослідження, і як мінімум є приводом для подальшого вивчення питання та особливої клінічної уваги.

Якщо пацієнт із не загрозливим для життя захворюванням отримує лікування препаратом із широким терапевтичним вікном, незалежно від біологічної еквівалентності оригінального препарату та генерика, клінічна еквівалентність може й не бути важливою. Завдяки широкому терапевтичному вікну рівні препарату в сироватці крові, які досягаються у разі хімічної та біологічної еквівалентності, зазвичай є ефективними та безпечними.

Якщо ж біоеквівалентність не дорівнює терапевтичній еквівалентності у пацієнта з небезпечним для життя захворюванням, який лікується препаратом із ВТІ, заміна оригінального препарату на генеричний може бути причиною летального рецидиву аритмії або дозозалежного проаритмічного ефекту.

Звісно, це не означає, що негативні наслідки заміни препарату виникнуть у більшості пацієнтів або що не слід брати до уваги конкретну клінічну ситуацію. Проте розуміння того, що заміна ААП може зашкодити пацієнтам, є дуже важливим, і лікарі мають усвідомлювати, що ця інформація може врятувати багато життів.

Посилання:

*Адаптовано за: Reiffel J.A., Kowey P.R. (2000) Generic antiarrhythmics are not therapeutically equivalent for the treatment of tachyarrhythmias. Am. J. Cardiol., 85(9): 1151–1153, A10.

КОРДАРОН®, розчин для ін’єкцій, аміодарону гідрохлориду 50 мг/мл. РП UA/3683/01/01, наказ МОЗ України від 04.10.2017 р. № 1214; КОРДАРОН®, таблетки, 200 мг. РП UA/3683/02/01, наказ МОЗ України  від 14.04.2020 р. № 882.

Редакція журналу «Український медичний часопис»

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.