Об использовании флавоноидов в качестве флеботропных средств

УДК 547.972+615.225

Флавоноиды присутствуют во многих фруктах, овощах, злаках и лекарственных растениях. Препараты флавоноидов назначают при хронической венозной недостаточности (ХВН) и варикозном расширении вен. В прошлом препараты флавоноидов (рутин и его производные, гесперидин, эсцин, кверцетин, катехины, витамин Р) применяли в связи с их способностью, особенно в сочетании с аскорбиновой кислотой, снижать проницаемость и ломкость капилляров (Машковский М.Д., 1978), хотя эффективность подвергалась сомнению. С 1970-х годов все чаще обсуждается венотонизирующий эффект некоторых флавоноидов (Guillaume M., Padioleau F., 1994). В настоящее время при заболеваниях вен широко используют микронизированную очищенную флавоноидную фракцию (МОФФ), состоящую из 90% диосмина и 10% гесперидина. Диосмин синтезируют из гесперидина, который, в свою очередь, экстрагируют из незрелых апельсинов определенных сортов (Katsenis K., 2005). Флавоноиды в качестве флеботропных средств используют в странах СНГ. Подобные препараты зарегистрированы в США как диетические добавки, а в ряде стран Европы — как лекарственные средства, что, однако, не обязательно означает широкое использование. Например, в Скандинавских странах эти препараты при заболеваниях вен назначают редко (Danielsson G. et al., 2002). В Испании длительность приема некоторых флавоноидов (диосмин, гидросмин, эсцин, некоторые рутозиды и др.) при нестабильной ХВН ограничена периодом до 2–3 мес (Martinez-Zapata M.J. et al., 2016).

Обсуждаются венотонизирующий, противоотечный, противовоспалительный, антиоксидантный эффекты флавоноидов. Механизмы их действия остаются малопонятными (Харкевич Д.А., 2004; Katsenis K., 2005; Martinez-Zapata M.J. et al., 2016). Под венотонизирующим эффектом подразумевают повышение тонуса вен. Если понимать тонус как напряжение стенок сосуда, то его мерой может служить величина давления крови. Понятие тонуса может включать в себя также объем содержащейся в сосуде крови (Орлов В.В., 1961). По данным экспериментов in vitro, гладкие мышцы крупных и средних вен практически не имеют тонуса и не расслабляются под действием вазодилататоров (Bevan J.A., 1979). Просвет спавшихся крупных вен щелевидный, циркулярный слой гладких мышц тонкий, пучки их перемежаются с соединительной тканью. При варикозном расширении вен и посттромбофлебитическом синдроме, когда рекомендуют флавоноиды, вены местами расширены и склерозированы, а гладкие мышцы подвергаются атрофии. Все это свидетельствует против значительного венотонизирующего эффекта флавоноидов, в особенности вызывает сомнение его продолжительность. Это относится также к предполагаемому потенцированию вазопрессорного эффекта норадреналина под действием флавоноидов (Juteau N. et al., 1995; Яблоков Е.Г. и соавт., 1996; Katsenis K., 2005; Perrin M., Ramelet A.A., 2011). Сосудосуживающее действие норадреналина кратковременно, его концентрация в крови подвержена колебаниям, тогда как флавоноиды предлагается использовать для лечения при хронических заболеваниях. Вместе с тем сообщалось об ослаблении под действием кверцетина вызванной норадреналином вазоконстрикции (Duarte J. et al., 1993). Сколько-нибудь значимый венотонизирующий эффект трудно представить без одновременного влияния на гладкие мышцы артерий (Харкевич Д.А., 2004). Если флеботропные флавоноиды на самом деле потенцируют действие норадреналина, то их прием может способствовать повышению артериального давления. Aртериальная гипертензия числится среди побочных эффектов МОФФ (Scallon C. et al., 2013), вместе с тем обсуждается антигипертензивное действие ряда флавоноидов (Clark J.L. et al., 2015). Таким образом, влияние различных флавоноидов на артериальное давление требует дальнейшего изучения.

Существуют объективные методы оценки фармакологических воздействий на сосудистое русло, например с использованием изолированных вен (Aellig W.H., 1994). Так, дигидрокверцетин не влиял на тонус изолированных вен крыс (Иванов И.С. и соавт., 2013). На основании экспериментов с изолированными венами сообщалось о сенсибилизирующем действии диосмина по отношению к прессорным эффектам кальция (исследование спонсировано производителем) (Savineau J.P., Marthan R., 1994). Напортив, гесперидин или его аналог гесперетин обладал сосудорасширяющим действием у гипертензивных крыс. Сосудорасширяющее влияние продемонстрировано также для эриодиктиола — флавоноида, содержащегося в лимоне (Testai L., Calderone V., 2017). В исследованиях наиболее высокого качественного уровня не выявили положительного эффекта от приема флавоноидов при лечении трофических язв у больных ХВН (Scallon C. et al., 2013). Очевидно, что необходимы дальнейшие исследования флеботонического эффекта различных флавоноидов, если таковой имеется. Среди отмеченных эффектов преобладали субъективные: улучшение качества жизни, уменьшение выраженности боли, ощущения тяжести и судорог (Cheatle T.R. et al., 1991; Katsenis K., 2005; Perrin M., Ramelet A.A., 2011; Aziz Z. et al., 2015), что можно объяснить эффектом плацебо. Необходимо признать, однако, что улучшение венозной гемодинамики под действием МОФФ подтверждено с помощью тензометрической плетизмографии и измерений окружности голени над лодыжками у больных ХВН (Duchene Marullaz P. et al., 1988; Geroulakos G., Nicolaides A.N., 1994; Allaert F.A., 2012). Данные волюметрии нижних конечностей оказались неубедительны (Danielsson G. et al., 2002), в том числе в недавнем исследовании E. Rabe и соавторов (2015). В целом качество исследований на данную тему считается недостаточным, причем имеет место конфликт интересов, обусловливающий завышение и преимущественную публикацию положительных результатов (Харкевич Д.А., 2004; Scallon C. et al., 2013).

Механизмы предполагаемого противовоспалительного и противоотечного действия флавоноидов остаются малопонятными. Неясно, почему вместо препаратов с доказанным противовоспалительным или диуретическим действием следует использовать флавоноиды. Диуретики при венозной недостаточности обычно не рекомендуют (Cheatle T.R. et al., 1991; Покровский А.В., 2004). Обсуждается также антиоксидантное действие флавоноидов. Однако прием антиоксидантов не всегда приносит пользу (Papas A.M., 1999; Kaludercic N. et al., 2014; Giorgio M., 2015; Conti V. et al., 2016). Как правило положительный эффект от приема с пищей антиоксидантов доказать не удается (Gordon M.H., 2012). Под рубрикой «антиоксиданты» обсуждаются разнообразные вещества, например витамины, иногда со сложным механизмом действия. Некоторые антиоксиданты в высоких дозах воздействуют как прооксиданты (Papas A.M., 1999). Окислительно-восстановительный баланс поддерживается в динамическом равновесии под действием многих факторов. Далеко не всегда ясно, показано ли применение антиоксидантов, какие препараты и в каком количестве следует принимать (Denisov E.V., Afanas’ev I.B., 2005; Edeas M., 2009; Giorgio M., 2015).

Флавоноиды могут оказывать побочное действие, ингибировать различные ферменты, вызывать мутации и т.д. (Уминский А.А. и соавт., 2007; Lorent K. et al., 2015). Флавоноиды и аналогичные вещества трициклического строения (фуранокумарины в грейпфруте) могут взаимодействовать с лекарственными препаратами, влияя на их эффективность (Cermak R., Wolffram S., 2006; Бейли Д. Дж., Яргин С.В., 2017), некоторые флавоноиды (фитоэстрогены) обладают эстрогенной активностью (Яргин С.В., 2012). Отмечалось также, что высокая концентрация флавоноидов в лекарственных препаратах и диетических добавках может обусловливать дисбактериоз толстого кишечника (Duda-Chodak A., 2012). Среди побочных эффектов флавоноидов отмечены экзема, диарея и артериальная гипертензия (Scallon C. et al., 2013; Martinez-Zapata M.J. et al., 2016).

Не вдаваясь в подробности биологии флавоноидов, отметим их роль репеллентов, препятствующих поеданию растений животными. Известно, что животные неохотно поедают цитрусовые. Некоторые флавоноиды являются токсинами для насекомых и других организмов (Abu Raihan S.M., 2014). Предполагается, что флавоноиды, действуя как слабые токсины, могут стимулировать эндогенные защитные механизмы (Goszcz K. et al., 2015). Однако в пожилом возрасте и при близких к декомпенсации состояниях даже слабые повреждающие факторы могут оказывать нежелательное влияние (Jargin S.V., 2016).

Несмотря на вышеприведенную аргументацию, нельзя не отметить большого числа публикаций, свидетельствующих в пользу эффективности флеботропных препаратов. Если те или иные полезные свойства флавоноидов цитрусового происхождения будут достоверно подтверждены, потребуется ответ на вопрос о возможности замены фармацевтических препаратов повышенным потреблением цитрусовых, являющихся одним из основных пищевых источников флавоноидов (Gattuso G. et al., 2007), а также важным источником витаминов и микроэлементов. В апельсинах и грейпфрутах концентрация флавоноидов особенно высока в мембранах, белом слое кожуры (альбедо) и сердцевине (Jourdan P.S. et al., 1985; Testai L., Calderone V., 2017). Учитывая максимальное содержание флавоноидов в соке грейпфрута — 84 мг/100 мл и выше (Jourdan P.S. et al., 1985), среднюю концентрацию в пакетированных соках — 65 мг/100 мл (Gattuso G. et al., 2007) и более высокую их концентрацию в цельных плодах, потребление 1–2 плодов грейпфрута означает прием около 500 мг флавоноидов (нарингин, нарирутин, гесперидин и др.). Относительно высокая концентрация гесперидина (компонент МОФФ) выявлена в апельсиновом и мандариновом соках (25–40 мг/100 мл), а самая высокая — в соке C. clementina (около 40 мг/100 мл). Концентрация диосмина (другой компонент МОФФ) довольно высока в пакетированном соке из сладких сортов апельсина — 3,46 мг/100 мл. Лимон также является источником гесперидина и диосмина. Подробную информацию о содержании флавоноидов в различных соках можно найти в обзоре G. Gattuso и соавторов (2007). Важно отметить, что многие пакетированные соки содержат больше флавоноидов, чем свежевыжатые, что может быть связано с большей силой отжима, а также с использованием пульпы плодов. Конечно, это касается не всех продаваемых соков, среди которых бывают разбавленные. Кожуру цитрусовых (цедру) можно добавлять в различные блюда и напитки. В связи с этим важно подчеркнуть необходимость тщательно мыть фрукты, а производителям — рекомендовать воздержаться от использования химических веществ с целью придания плодам привлекательного внешнего вида.

В заключение отметим, что данные в пользу флеботропного действия флавоноидов противоречивы, а клинически значимые эффекты малопонятны теоретически. Эффективность флавоноидов нуждается в верификации с помощью широкомасштабных исследований, защищенных от конфликта интересов (Jargin S.V., 2018). Требует дальнейшего изучения также фармакокинетика флавоноидов и возможность повышения их в целом невысокой биодоступности (D’Archivio M. et al., 2010; Gordon M.H., 2012; Thilakarathna S.H., Rupasinghe H.P., 2013). Среди объективных методов оценки венозного оттока следует упомянуть водную волюметрию, измерение периметра нижних конечностей на разных уровнях, а также современные оптико-электронные методы оценки кровенаполнения.

Список использованной литературы

Адрес для переписки:
Яргин Сергей Вадимович
115184, Mocквa, пер. Климентовский, 6, к. 82
E-mail: sjargin@mail.ru

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.