Новые представления о патофизиологии биполярных расстройств

Резюме. Описаны регуляторные механизмы, включающие взаимодействие нейротрофина BDNF и гена EGR3

Биполярные расстройства (БР) являются многофакторными нарушениями, которые обусловлены геномными влияниями и включают сложные взаимодействия между многочисленными генетическими и средовыми факторами. Клиническими проявлениями при этом служит радикальная смена настроения с чередованием периодов депрессии и последующих периодов мании. Ранее было известно о том, что подверженность стрессу высоких уровней в течение длительного времени и особенно в ранние периоды жизни могла послужить фактором, предрасполагающим к последующему развитию БР в старшем возрасте.

Ранние гены — гены первичного ответа (immediate early genes — IEGs), индукция которых происходит чрезвычайно быстро как при внешних воздействиях на клетку, так и под влиянием определенных внутренних стимулов. В структурах центральной нервной системы активация указанных генов наблюдается в ответ на влияние средовых стрессоров. Так, IEG реагируют на стрессор, активируя другие гены, что модулирует функционирование нейронных синапсов и реализует механизм нейропластичности — способность нейронов корректировать морфофункциональные параметры в ответ на изменения условий внешней среды. В итоге, именно свойство синаптической пластичности служит основой способностей к обучению и адаптации к новому опыту.

Известно, что протеины EGR из семейства факторов транскрипции выполняют роль трансляторов внешних средовых стимулов в долгосрочные изменения функционирования межнейронных сетей. Возрастание экспрессии указанных протеинов отмечается при реализации ответа на изменения окружающей среды, такие как стрессовые стимулы и лишение сна. В отсутствие должного функционирования этих белков отдельные нейроны и головной мозг в целом утрачивают способность к адекватному реагированию на множество непрерывно поступающих извне стимулов.

Эффективность нейронной пластичности также зависит от нейротрофинов, которые являются регуляторными факторами, обеспечивающими развитие и выживание нейронов. В частности, к нейротрофинам, стимулирующим и поддерживающим развитие нейронов, относится нейротрофический фактор мозга (BDNF). По данным ранее проведенных исследований, указанный фактор был предложен как маркер развития БР. Так, в отдельных работах установлено, что уровни BDNF в сыворотке крови пациентов с БР снижаются всякий раз при смене периодов депрессии, гипомании или мании. В параллельных исследованиях продемонстрировано, что независимо от состояния настроения у пациентов с БР наблюдались низкие уровни BDNF. В целом же изменения уровня BDNF, по-видимому, характерны для пациентов с БР и могут рассматриваться в качестве одного из звеньев в патофизиологии заболевания.

В новой работе, проведенной командой исследователей Университета Федерал Рио-Гранде-ду-Сул (Universidade Federal do Rio Grande do Sul), Бразилия, Медицинского колледжа Университета Аризоны (University of Arizona College of Medicine), США, и Университета Макмастера (McMaster University), Канада, сообщается о взаимосвязи между EGR и BDNF. По мнению ученых, новые данные могут стать объяснением наблюдаемой при БР клеточной стабильности, что в расширенной перспективе может означать слабые адаптивные возможности, необходимые для реагирования на события, включая стрессовые ситуации.

В предыдущем исследовании, проведенном авторским коллективом в 2016 г., установлено подавление синтеза подтипа гена IEG, известного как EGR3 и экспрессируемого в ответ на средовые изменения, а также влияние стрессоров. Так, EGR3 не проявлял естественной функциональной активности в инициации каскада адаптивных изменений у лиц с БР. Исходной гипотезой последующих работ стало предположение о том, что сниженный уровень BDNF, наблюдаемый у пациентов с БР, вызван репрессией EGR3.

Так, в новой работе исследовательской группой изучен механизм взаимодействия EGR3 и BDNF в ослаблении клеточной резистентности, наблюдаемой при БР, а также уточнены особенности влияния каждого из этих двух факторов на взаимную экспрессию.

Резюмируя итоги, авторы подчеркнули значимость быстрого реагирования EGR3 на изменяющиеся внешние стимулы, что позволяет рассматривать указанную молекулу в качестве потенциальной мишени для терапевтических вмешательств, модулируя экспрессию EGR3 и, соответственно, функцию BDNF.

Основные положения и выводы работы опубликованы в издании «Frontiers in Behavioral Neuroscience» 5 февраля 2018 г.

Наталья Савельева-Кулик

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.