Лікування COVID-19. Застосування проліків | Медичний часопис

Резюме. Терапевтичні можливості та безпека експериментального препарату молнупіравір у пацієнтів з COVID-19.  

Актуальність та результати

Проблематика COVID-19 визначається значними розбіжностями в вираженості клінічних симптомів — від малосимптомного доброякісного перебігу до раптового погіршення на 2-му тижні з розвитком гострого респіраторного дистрес-синдрому, цитокінового шторму та коагулопатії. Попередні результати дослідження свідчать про взаємозв’язок тяжкості перебігу COVID-19  та вірусного навантаження, яке залежить від швидкості реплікації  коронавірусу [3]. Попереднє експериментальне застосування високомолекулярних препаратів у пацієнтів з ускладненим перебігом SARS-CoV-2, на жаль, не довело їх беззаперечної ефективності. Плейотропність коронавірусу зумовила поліпрагмазію, внаслідок чого підвищилася частота небажаних та системних ефектів. Пошук фармакологічних рішень був спрямований на винайдення ефективних препаратів з противірусною активністю, які не потребують парентерального введення. Увагу дослідників привернула група проліків — високотехнологічних препаратів з розширеним спектром біологічних властивостей, яку виробляють шляхом активної хімічної модифікації фізіологічно активних сполук. Молнупіравір, також відомий як МЛ-4482 або EIDD-2801, — це синтетичний пероральний противірусний препарат, який являє собою синтетичне похідне від нуклеозиду N4-гідроксицитидину. Противірусна активність молнупіравіру зумовлена перетворенням синтетичного нуклеозиду N4-гідроксицитидину на 5-трифосфат шляхом внутрішньоклітинного фосфорилювання та подальшого впливу на процес реплікації вірусної мРНК [1]. Результати попередніх досліджень in vitro та на тваринах оптимістично свідчать про широкий спектр противірусної активності проліків молнупіравір, особливо проти вірусів грипу, MERS-CoV, SARS-CoV-2. До 1-ї фази рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження у людей, в яку включено дві великі групи пацієнтів, яких поділено залежно від дози препарату на когорту однократно застосованої зростаючої дози 0,005–1,6 г 1 р/добу (SAD — single ascending dose) та когорту багатократно застосованої зростаючої дози 0,005–1,6 г 2 р/добу (MAD — multiply ascending dose). Кожна когорта була поділена на інтервенційну та контрольну групу у відношенні 6:2 [4]. Під час 1-ї фази дослідження інтервенційні групи пацієнтів застосовували капсули  або суспензію молнупіравіру в дозі 0,005 г та 1,6 г 1 р/добу або 2 р/добу. Виявлений в процесі дослідження високий профіль безпеки та переносимості молнупіравіру сприяв рішенню відмовитися від дослідження ефективності молнупіравіру в  когорті SAD. З метою дослідження впливу прийому їжі на противірусну активність молнупіравіру в когорті з 10 осіб вивчали ефективність капсульної форми препарату шляхом застосування натще, під час або після прийому їжі. Дослідники дійшли попередніх висновків про більшу гнучкість дозування молнупіравіру у формі пероральної суспензії, що важливо для застосування препарату у дітей. Наразі у Великобританії отримано дозвіл від регуляторних органів на проведення 2-ї фази рандомізованого дослідження [2].

    1. Hernandez-Santiago B.I., Beltran T., Stuyver L. et al. (20014) Metabolism of the anti-hepatitis C virus nucleoside beta-D-N4-hydroxycytidine in different liver cells. Agents Chemother., 48 (12): 4636–42. doi.org/10.1128/AAC.48.12.4636-4642.2004.
    2. Holman W., Holman W., Mclntosh S. et al. (2021) Accelerated first-in-human clinical trial of EIDD-2801/MK-4482 (molnupiravir), a ribonucleoside analog with potent antiviral activity against SARS-CoV-2. Trials, 22: 561. doi.org/10.1186/s13063-021-05538-5.
    3. Lescure F.X., Bouadma L., Nguyen D. et al. (2020)  Clinical and virological data of the first cases of COVID-19 in Europe: a case series. Lancet Infect. , 20 (6): 697–706. doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30200-0.
    4. Painter W.P., Holman W., Bush J.A. et al. (2021) Human safety, tolerability, and pharmacokinetics of molnupiravir, a novel broad-spectrum oral antiviral agent with activity against SARS-CoV-2. Agents Chem., 65 (5). doi.org/10.1128/AAC.02428-20.

Ю.В. Жарікова
Редакція журналу «Український медичний часопис»

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.