Індукція імунної толерантності: стандарт лікування інгібіторної форми гемофілії

DOI: 10.32471/umj.1680-3051.141.197975

УДК 616.151.5

Сьогодні розвиток інгібіторної форми гемофілії (ІФГ) — одна з найбільших проблем у лікуванні пацієнтів із гемофілією. Елімінація інгібіторів шляхом проведення терапії за методом індукції імунної толерантності (ІІТ) — перша лінія терапії у пацієнтів з інгібітором. Цей метод полягає у частому призначенні високих доз концентрату фактора згортання, щоб привчити організм приймати лікування без реакції на нього [1, 2]. Більшість хворих стають толерантними протягом 12 міс, але у більш резистентних випадках може знадобитися ≥2 років (рис. 1). Традиційний підхід ІІТ при менеджменті пацієнтів з ІФГ полягає у тому, що перед проведенням ІІТ необхідно чекати <2 років до зниження титру інгібітора <10 БО, за умови відсутності тяжких кровотеч у пацієнта. Однак результати дослідження A. Rocino та співавторів (2016) продемонстрували, що, по-перше, час до початку ІІТ є важливішим, ніж величина самого титру на початку ІІТ, та, по-друге, відсутність зв’язку між титром інгібітора та початком ІІТ [3]. Отримані результати спростували ефективність традиційного підходу до ІІТ. У 2017 р. оприлюднені рекомендації Організації лікарів Центру гемофілії Великобританії (The United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organisation — UKHCDO) щодо менеджменту пацієнтів із гемофілією, в яких зазначено, що, відповідно до сучасного підходу, ІІТ рекомендовано починати якомога швидше, незалежно від титру інгібітора (рис. 2) [4].

Рисунок 1. Успішна ІІТ

БО — Бетезда одиниці; АТ — антитіла.

Рисунок 2. Алгоритм ерадикації інгібітора шляхом ІІТ

Можливості елімінації інгібітора вивчають протягом багатьох років. Сьогодні наявні декілька протоколів терапії (табл. 1). Загальної думки з питання оптимального дозування і частоти доз при ІІТ не існує; зараз проводяться міжнародні дослідження, щоб порівняти результати застосування 50 МО і 200 МО. Дані літератури свідчать, що найбільшого поширення набули дві схеми ІІТ: низько- та високодозовий протоколи, але дані попередніх досліджень про відносну ефективність цих схем досить суперечливі, що пов’язано з тим, що в дослідженнях застосовували різні критерії ефективності, аналізовані групи були еквівалентними й використовували різні підходи до терапії. Крім того, при аналізі результатів ефективності протоколів ІІТ важливо враховувати фактори, що впливають на її ефективність.

Таблиця 1. ІІТ-протоколи терапії при гемофілії А

ІІТ-протоколи терапії при гемофілії А

Протокол

Доза

Бонський протокол/високодозовий

100–150 МО FVIII/кг маси тіла кожні 12 год

Супутнє лікування із застосуванням препаратів із шунтуючим механізмом дії (аРСС або rFVIIa двічі на добу), відповідно до тенденції кровотеч

Високодозовий

200 МО FVIII/кг кожні 24 год

Середньодозовий

100 МО FVIII/кг щоденно

van Creveld (голландський)/низькодозовий

25–50 МО FVIII/кг через день

аРСС — антиінгібіторний коагуляційний комплекс; rFVIIa — рекомбінантний активований FVII.

Таблиця 2. Варіанти можливих результатів ІІТ

Результати ІІТ

Ефективність

Значення показника

Успішна ІІТ

Критерії успішної ІІТ:

  • титр інгібітора <0,6 БО/мл (виявлений у ≥2 послідовних дослідженнях)
  • нормалізація показника відновлення: ≥66% протягом ≥2 міс
  • нормалізація періоду напіввиведення: >6 год

Частковий успіх ІІТ

Наявні 2 із 3 критеріїв успішної ІІТ

Часткова відповідь

Наявний 1 із 3 критеріїв успішної ІІТ

Відсутня відповідь

Немає жодного із критеріїв успішної ІІТ протягом ≥12 міс

Фактори, що впливають на результат ІІТ:

  • Загальноприйняті фактори успішної ІІТ:

історичний пік титру інгібітора <200 БО;

титр інгібітора на момент початку ІІТ <10 БО.

  • Опосередковані фактори успішної ІІТ:

початок у віці <6 років;

початок протягом 2 років з моменту розвитку інгібітора.

  • Несприятливий фактор проведення ІІТ:

підвищення титру інгібітора >500 БО після початку ІІТ.

З урахуванням цих факторів, дані дослідження C.E. Ettingshausen та W. Kreuz (2013) дозволили зробити висновок, що у пацієнтів із прогностичними факторами успішної ІІТ наявний позитивний результат щодо елімінації інгібітора, незалежно від вибраного протоколу [5]. Також виявлено, що низькодозовий протокол ІІТ є більш тривалим за часом і має вищу частоту геморагічних епізодів порівняно з високодозовим протоколом. Ці висновки свідчать на користь того, що у пацієнтів із несприятливими прогностичними факторами перевага має віддаватися високодозовому протоколу ІІТ.

Рекомендації щодо моніторингу титру інгібітора в ході ІІТ:

  • на початку ІІТ титр інгібітора необхідно визначати щотижнево для виявлення піка інгібітора, потім — щомісячно для оцінки відповіді на ІІТ;
  • при аналізі Бетезда в модифікації Ніймегена не використовувати період відмивки;
  • зниження титру інгібітора як мінімум на 20% кожні 6 міс після досягнення піка свідчить про розвиток толерантності й не потребує змін у терапії;
  • після зниження титру інгібітора <0,6 БО/мл визначення титру інгібітора слід повторювати кожні 3 міс у період до 2 років після закінчення ІІТ, потім — щорічно.

Рекомендації щодо моніторингу титру інгібітора після закінчення ІІТ:

  • моніторинг інгібітора в тесті Бетезда та визначення залишкової активності FVIII проводиться щомісячно протягом 6 міс, потім — кожні 2 міс протягом року, потім у рутинному порядку;
  • при рецидиві інгібітора рекомендовано негайне відновлення ІІТ.

Відповідно до сучасних рекомендацій, ІІТ вважають успішною тоді, коли досягнуті такі показники: персистуючий титр інгібітора <0,6 БО/мл, активність відновлення FVIII ≥66%, час напіввиведення FVIII ≥6 год у дорослих та ≥7 год у дітей. Рішення про зупинку ІІТ повинно бути прийняте, коли титр інгібітора не підвищувався ≥20% у межах 9 міс від початку лікування чи досягнута хоча б часткова відповідь на лікування у межах 33 міс [6, 7] (табл. 2).

Таким чином, ІІТ — перша лінія терапії у пацієнтів з ІФГ, яка забезпечує елімінацію інгібітора. Однак, незважаючи на ефективність ІІТ, цей метод демонструє неефективність у 30% випадків. Крім того, ІІТ пов’язана з низкою недоліків, включно з потребою у постійному венозному доступі та інфекціями, асоційованими із засобами центрального венозного доступу, прихильністю пацієнтів до лікування та доступністю препарату фактора згортання. Останнє зумовило недостатнє застосування ІІТ у більшості країн, зокрема і в Україні, що пов’язано з недостатнім забезпеченням факторами згортання крові на душу населення. За даними Громадської організації інвалідів «Всеукраїнське товариство гемофілії», до 2017 р. рівень забезпечення VIII фактором згортання крові в Україні становив 0,8 Од./рік на душу населення, тоді як, згідно з нормами Всесвітньої федерації гемофілії (World Federation of Hemophilia — WFH), для забезпечення виживаності пацієнтів із гемофілією необхідний рівень не нижчий 1 Од./рік. Відповідно, за неможливості проведення чи неефективності ІІТ, профілактику кровотеч рекомендовано проводити препаратом нефакторної терапії (еміцизумаб) або препаратами із шунтуючим механізмом дії, такими як аРСС або rFVIIa, зокрема як супровід ІІТ [8].

За підтримки ТОВ «Такеда Україна»

VV-MEDMAT-37035

Список використаної літератури/References:

  • 1. Brackmann H-H., White G.C.2nd, Berntorp E. et al. (2018) Immune tolerance induction: What have we learned over time? Haemophilia, 24(Suppl. 3): 3–14. doi: 10.1111/hae.13445
  • 2. Bruinstroop E., Klok F.A., Van De Ree M.A. et al. (2009) Elevated D-dimer levels predict recurrence in patients with idiopathic venous thromboembolism: a meta-analysis. J. Thromb. Haemost., 7(4): 611–618. doi: 10.1111/j.1538-7836.2009.03293.x
  • 3. Rocino A., Cortesi P.A., Scalone L. et al. (2016) Immune tolerance induction in patients with haemophilia a and inhibitors: effectiveness and cost analysis in an European Cohort (The ITER Study. Haemophilia, 22(1): 96–102. doi: 10.1111/hae.12780
  • 4. Collins P., Chalmers E., Alamelu J. et al. (2017) First-line immune tolerance induction for children with severe haemophilia A: A protocol from the UK Haemophilia Centre Doctors’ Organisation Inhibitor and Paediatric Working Parties. Haemophilia, 23(5): 654–659. doi: 10.1111/hae.13264
  • 5. Ettingshausen C.E., Kreuz W. (2013) The immune tolerance induction (ITI) dose debate: does the International ITI Study provide a clearer picture? Haemophilia, 19(Suppl. 1): 12–17. doi: 10.1111/hae.12051
  • 6. Hay C.R.M., DiMichele D.M., International Immune Tolerance Study (2012) The principal results of the International Immune Tolerance Study: a randomized dose comparison. Blood, 119(6): 1335–1344. doi: 10.1182/blood-2011-08-369132
  • 7. Valentino L.A., Kempton C.L., Kruse-Jarres R. et al. (2015) US Guidelines for immune tolerance induction in patients with haemophilia a and inhibitors. Haemophilia, 21(5): 559–567. doi: 10.1111/hae.12730
  • 8. Vilchevska K.V. (2020) Experience of the early treatment in patients with inhibitory form of hemophilia A in conditions of limited resources. UMJ, 6(140), V. 1: 55–58 (In Ukr.).

 

Відомості про автора:

Вільчевська Катерина Вікторівна — кандидат медичних наук, завідувач Центру патології гемостазу Національної дитячої спеціалізованої лікарні «Охматдит», завідувач центру патології гемостазу ДУ «Інститут невідкладної та відновної хірургії імені В.К. Гусака НАМН України», Київ, Україна.

Адреса для кореспонденції:

Вільчевська Катерина Вікторівна
01135, м. Київ, вул. Шолуденка, 10
E-mail: dr.vilchevska@gmail.com

Information about the author:

Vilchevska Kateryna V. — Candidate of Medical Sciences, Head of the Center of hemostasis pathology of the National Children Special Hospital «Ohmatdet», Head of the Center of hemostasis pathology of the V.K. Gusak Institute of Urgent and Recovery Surgery of NAMS of Ukraine, Kyiv, Ukraine.

Address for correspondence:

Kateryna Vilchevska
01135, Kyiv, Sholudenko str., 10
E-mail: dr.vilchevska@gmail.com

Надійшла до редакції/Received: 19.01.2021

Прийнято до друку/Accepted: 27.01.2021

Пройти тест

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.