Уточнен механизм генно-молекулярной взаимосвязи при болезни Паркинсона

0 27

Резюме. Выявлена взаимосвязь между распространенной генетической мутацией, наблюдаемой при болезни Паркинсона, и молекулярными механизмами дисфункций, приводящих к деградации моторных нейронов

Исследователями Университета Джонса Хопкинса (Johns Hopkins University), США, при изучении in vitro клеток головного мозга была раскрыта взаимосвязь между одной из наиболее распространенных генетических мутаций, наблюдаемой при болезни Паркинсона, и молекулярными механизмами дисфункций, приводящих к деградации моторных нейронов при данном заболевании. Указанная мутация наблюдается в гене, ответственном за экспрессию глюкоцереброзидазы (GBA1) — фермента, метаболизирующего в клетке молекулы липидов, которые, как известно, составляют основу клеточных мембран. На основании описанных изменений исследователи выдвинули предположение о том, что изменения молекулярного состава липидов инициируют процессы конгломерации белка в клетках мозга, а это приводит к образованию так называемых «мертвых зон», известных как тельца Леви и способных оказывать отрицательное влияние на моторные функции, а также обучение и поведенческие особенности. По мнению авторов, полученные данные расширяют представления о влиянии мутации GBA1 и ее роли в развитии болезни Паркинсона. Основные положения работы опубликованы в издании «Proceedings of the National Academy of Sciences».

Известно, что тельца Леви — конгломераты α-синуклеинов. В здоровых клетках одиночные α-синуклеины объединяются в группы тетрамеров, отличающихся большей устойчивостью к агрегации в тканях головного мозга. Однако при болезни Паркинсона одиночные α-синуклеины формируют конгломераты в зоне клеточных мембран, что препятствует естественному межклеточному взаимодействию нейронов. В структуре клеточной мембраны липиды являются основным связующим звеном, поддерживающим сложный архитектурный дизайн протеинов. При этом в здоровых клетках фермент GBA1 обеспечивает должную функциональность липидов, входящих в состав мембран. Исходя из этого, в новом исследовании ученые в качестве исходной гипотезы выдвинули тезис о том, что мутация гена GBA1 может приводить к нарушениям морфофункциональных характеристик липидов, а это, в свою очередь, может изменять свойства клеточных мембран и определять нестабильность тетрамеров α-синуклеина.

С целью экспериментальной проверки заявленной гипотезы учеными проведена оценка эффектов, наблюдаемых при удалении гена GBA1 в клетках мозга in vitro с применением технологии редактирования генов CRISPR-Cas9. Так, 50% «отредактированных» клеток обрабатывали миглустатом с целью блокирования в них синтеза молекул липидов, после чего была проведена оценка уровней внутриклеточных протеинов.

Установлено, что удаление GBA1 приводит к возрастанию уровня глюкозилцерамида. При этом повышение концентрации глюкозилцерамида способствовало уменьшению количества стабильных тетрамеров α-синуклеина, тогда как на фоне применения миглустата отмечалось восстановление числа тетрамеров до показателей, близких к нормальным. Это позволило ученым предположить, что повышенные уровни глюкозилцерамида дестабилизируют клеточную мембрану, способствуя мобилизации тетрамеров α-синуклеина и распаду на единичные α-синуклеины. Такое понимание процесса является новым, поскольку в более ранних исследования данной темы внимание уделялось механизму влияния мутации GBA1 на процесс агрегации α-синуклеина, но не взаимодействию со стабильными тетрамерами.

На последующем этапе исследования учеными была предпринята попытка экстраполировать полученные результаты в эксперименте с нейронами, взятыми у пациентов с GBA1-ассоциированной болезнью Паркинсона. В итоге установлено, что, как и в клетках in vitro, содержание глюкозилцерамида в мембранах нейронов, измененных патологическим процессом, вдвое превышало показатели здоровых клеток. При этом количество одиночных α-синуклеинов в таких нейронах также возрастало, тогда как применение миглустата эффективно восстанавливало тетрамеры α-синуклеина до уровней, близких к физиологичным.

Перспективу дальнейших исследований коллектив ученых видит в более детальном изучении влияния GBA1 на формирование α-синуклеиновых тетрамеров, а также общих физиологических закономерностей функционирования нейронов.

Наталья Савельева-Кулик

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.