Терапевтический потенциал L-аргинина при кардиоваскулярных заболеваниях

0 12

Резюме. Обзор посвящен месту и роли экзогенного L-аргинина в лечении кардиоваскулярных заболеваний. Обсуждаются теоретические предпосылки применения экзогенного L-аргинина в качестве донатора оксида азота и модулятора эндотелиальной функции. Приведены данные доклинических и клинических исследований, характеризующих эффективность и безопасность L-аргинина при кардиоваскулярных заболеваниях.

DOI 10.32471/umj.1680-3051.130.141109

УДК 616.12-008.46

Введение

L-аргинин — условно незаменимая аминокислота, являющаяся важным прекурсором в биосинтезе широкого спектра биологически активных соединений (оксид азота, агматин, креатин, мочевина, протеины и полиамины) и вовлекающаяся в процессы клеточного роста, дифференциации, репарации, иммунного ответа, воспаления и регуляции сосудистого тонуса (Boger R.H., Bode-Boger S.M., 2001; Morris S.M.Jr., 2005). В физиологических условиях концентрация L-аргинина в плазме крови колеблется в пределах 40–100 мкмоль/л, а биодоступность тесно зависит от возраста, половой принадлежности, характера питания, массы тела и коморбидных состояний, таких как воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженного кишечника, мальабсорбция (Stuehr D.J., 1997; Tapiero H. et al., 2002; Suzuki T. et al., 2017). Биологическая роль L-аргинина в физиологии и патофизиологии сердечно-сосудис­той системы активно изучается в последние десятилетия, преимущественно благодаря доказательствам его непосредственного участия в биосинтезе эндогенных антиоксидантов и оксида азота (Wu G., Morris S.M.Jr., 1998; Suzuki Y.J., 2019). Последний является универсальным регулятором эндогенной фибринолитической системы и гемостаза, сосудистого тонуса, интегративной функции сосудистой стенки и интенсивности апоптоза в некоторых тканях (Березин А.Е., 2007). Данные доклинических и клинических исследований свидетельствуют о взаимосвязи между дефицитом циркулирующего L-аргинина и кардиоваскулярным риском, а также риском развития васкулярных осложнений сахарного диабета (Acevedo M. et al., 2017). Все это предполагало расширение научных исследований в направлении возможности применения L-аргинина при кардиоваскулярных заболеваниях.

В настоящем обзоре приведены данные доказательной медицины, касающиеся эффективности и безопасности L-аргинина у пациентов с различным кардиоваскулярным риском или верифицированным сердечно-сосудистым заболеванием.

Синтез и метаболизм L-аргинина

Вместе с лизином и гистидином L-аргинин принадлежит к группе основных аминокислот, обозначаемых как диаминомонокарбоновые кислоты с одной –COOH и двумя –NH2 группами. Известны как минимум пять ферментных систем, участвующих в деградации и метаболизме L-аргинина (рис. 1).

Терапевтический потенциал L аргинина при кардиоваскулярных заболеваниях

Рис. 1. Метаболизм L-аргинина

В организме человека, помимо аргинил-тРНК-синтетазы, еще четыре группы ферментов используют свободный L-аргинин в качестве субстрата для деградации, а именно: NO-синтаза (NOS) (три изоформы), аргиназа (две изоформы), аргинин-глицин-амидинотрансфераза и аргининдекарбоксилаза. Кроме того, существует и один путь синтеза эндогенного L-аргинина из цитруллина, который, в свою очередь, представляет собой результат конденсации глютамина и пролина.

Цитруллин синтезируется преимущественно в стенке кишечника, а основными местами биосинтеза эндогенного L-аргинина из цитруллина являются клетки, экспрессирующие аргининосукцинатсинтетазу и аргининосукцинатлиазу, такие как почки, легкие, эндотелий, скелетные мышцы (Jungnickel K.E.J. et al., 2018). Результатом этих циркадных изменений L-аргинина и цитруллина является биосинтез оксида азота (Stuehr D.J., 1997). Более того, эти процессы регулируются эпигенетически за счет метилирования гистонов генов, кодирующих ключевые ферменты синтеза L-аргинина (Lillico R. et al., 2016; Wesche J. et al., 2017).

На рис. 2 представлена биологическая роль L-аргинина. С одной стороны, L-аргинин рассматривается как единственный субстрат для эндогенного синтеза оксида азота, обладающего широким кругом биологических эффектов, среди которых вазодилатация, васкулярная репарация, Т-клеточная активация, антипролиферативный, антиагрегантный и антикоагулянтный эффекты. С другой стороны, существуют альтернативные пути биосинтеза эндогенного L-аргинина. Так, гепатоциты способны синтезировать достаточно большие количества L-аргинина в орнитиновом цикле, причем вновь синтезированный L-аргинин немедленно гидролизуется до орнитина и мочевины, что не обеспечивает естественной физиологической потребности в достаточном количестве L-аргинина.

Терапевтический потенциал L аргинина при кардиоваскулярных заболеваниях

Рис. 2. Биологические эффекты L-аргинина

Благодаря активности фермента аргиназы L-аргинин превращается в L-орнитин, который является предшественником полиаминов и мочевины (Tapiero H. et al., 2002). Кроме того, L-аргинин также является предшественником креатина, играющего важную роль в энергетическом метаболизме и обмене белков в скелетных мышцах, нервной ткани и яичках (Walker J.B., 1979; Wyss M., Kaddurah-Daouk R., 2000). Повышение активности аргиназы приводит к усилению катаболизма L-аргинина путем превращения его в орнитин (Wu G., 1997). Поскольку внутриклеточный пул L-аргинина является важным лимитирующим фактором для синтеза молекулы оксида азота, можно предположить, что активность аргиназы также играет важную роль в синтезе этой молекулы индуцибельной NO-синтазой в различных тканях, включая эндотелий (Jia Y.X. et al., 2006; Zakula Z. et al., 2007; Soskic S.S. et al., 2011; Sukhovershin R.A., Gilinsky M.A., 2013).

Таким образом, биологическая роль L-аргинина не исчерпывается усилением синтеза оксида азота, а затрагивает такие важнейшие процессы, как клеточный рост, дифференцирование и пролиферация, васкулярная репарация и энергетический метаболизм.

Метаболизм L-аргинина при кардиоваскулярных заболеваниях

При патофизиологических состояниях, таких как артериальная гипертензия, дислипидемия, диабетическая ангиопатия, атеросклероз, а также при остром инфаркте миокарда и ишемической реперфузии активность эндотелиальной аргиназы существенно повышается, что способствует снижению локальной концентрации L-аргинина и биодоступности оксида азота (Chicoine L.G. et al., 2004; Zhang C. et al., 2004; Berezin A., 2018). Эти процессы лежат в основе формирования эндотелиальной дисфункции, рассматриваемой не только как ранний этап в патогенезе многих сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, хронической болезни почек, но и как важнейший независимый предик­тор неблагоприятного прогноза в общей популяции и среди лиц с установленным кардиоваскулярным или метаболическим заболеванием (Berkowitz D.E. et al., 2003; Hein T.W. et al., 2003; Berezin A., 2017). L-аргинин является единственным предшественником синтеза оксида азота, а доступность субстрата L-аргинина обусловлена, в частности, повышением экспрессии и/или активности аргиназы, а также накоплением эндогенных метил-аргининов, в том числе асимметричного диметиларгинина (Yang Z., Ming X.F., 2013). В ряде исследований установлено, что зрелые эндотелиоциты и их прекурсоры обладают уникальной способностью метаболизировать L-цитруллин в L-аргинин и таким образом быстро повышать локальный пул оксида азота (Березин А.Е., 2010; Gogoi M. et al., 2016). На этом фоне повышенная активность аргиназы может привести к дефициту L-аргинина и снижению эндогенной продукции оксида азота даже без повышения его энзиматической деградации супероксиддисмутазой или продуктами оксидативного стресса (Forstermann U., Munzel T., 2006; Miller M.W. et al., 2013; Paulson N.B. et al., 2014). Хотя точный механизм эндотелиальной дисфункции при различных патофизиологических состояниях, таких как дислипидемия, артериальная гипертензия, атеросклероз, сахарный диабет, хроническая болезнь почек и сердечная недостаточность, полностью не установлен, дефицит L-аргинина может быть одним из ключевых механизмов формирования и прогрессирования этого феномена (Rafikov R. et al., 2011; Березин А.Е., 2017). Существуют доказательства того, что восполнение дефицита L-аргинина приводило к повышению активности эндотелиальной NO-синтазы и биодоступности оксида азота, что открывает возможности для нового подхода к лечению пациентов с некоторыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (Tousoulis D. et al., 2002).

Перспективы реверсии дисфункции эндотелия с помощью L-аргинина

Результаты доклинических исследований свидетельствуют о существенном улучшении функции эндотелия артерий при парентеральном введении L-аргинина в анимационной модели гиперхолестеринемии и атеросклероза (Chaturvedi R. et al., 2007). Отметим, что нарушение биодоступности оксида азота, которое часто зависит от активности оксидативного стресса и ингибирующего воздействия эндогенных метил-аргининов (асимметричного диметиларгинина), может быть преодолено путем создания избыточной внеклеточной концентрации L-аргинина, что, в свою очередь, позволяет увеличить продукцию как локального, так и системного оксида азота путем стимуляции индуцибельной NO-синтазы (Nagase S. et al., 1997; Maxwell A.J., Cooke J.P., 1998). Этот феномен, известный как L-аргининовый парадокс, является ключевым для понимания механизма благоприятного влияния экзогенного L-аргинина на состояние интегративной функции эндотелия артерий (Xie L., Gross S.S., 1997).

В дальнейшем было установлено, что экзогенный L-аргинин способствовал не только улучшению вазорелаксации и снижению системного артериального давления, но и оказывал антипролиферативный, антиатерогенный, антивоспалительный и антиагрегантный эффекты в различных экспериментальных моделях (Boger R.H. et al., 1998). При этом многие исследователи отмечали благоприятное влияние L-аргинина на нейрогуморальный профиль плазмы крови в виде снижения концентрации эндотелина-1, ренина, ангиотензина II, вазопрессина и повышения активности брадикинина (Ohta K. et al., 1991; Lee C.W. et al., 2009). Вместе с тем причинно-следственная связь установлена для снижения уровня эндотелина-1 и артериального давления при экзогенном введении L-аргинина (Susic D. et al., 1999). Это позволило предполагать, что гемодинамические эффекты препарата L-аргинина (Тивортин®) могут быть обусловлены именно супрессией биосинтеза эндотелина-1 (Dumont Y. et al., 2001; Susic D. et al., 2001).

В клинических условиях получены данные о благоприятном влиянии экзогенного L-аргинина на клинический статус и кардио­гемодинамику у пациентов с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка (Koifman B. et al., 1995; Bocchi E.A. et al., 2000). Кроме того, отмечено существенное снижение периферического и легочного сосудистого сопротивления, повышение суточного ди­уреза при отличной переносимости лечения (Koifman B. et al., 1995; Bocchi E.A. et al., 2000). Дотация L-аргинина пациентам с мультифокальным атеросклерозом и стабильной стенокардией напряжения оказалась эффективной в отношении уменьшения суточного количества ангинозных эпизодов и снижения функционального класса стенокардии (Adams M.R. et al., 1997; Blum A. et al., 2000). Однако при тяжелом атеросклеротическом поражении периферических артерий позитивный эффект экзогенного L-аргинина отсутствовал (Wilson A.M. et al., 2007). В рандомизированном клиническом исследовании VINTAGE MI (Vascular Interaction With Age in Myocardial Infarction) L-аргинин оказался эффективным в отношении восстановления эндотелийзависимой вазодилатации у пациентов с острым инфарктом миокарда (Schulman S.P. et al., 2006). Кроме того, L-аргинин в дозе 6–10 г/сут уменьшал выраженность реперфузионного повреждения после выполнения процедур реваскуляризации и эффективно предотвращал появление феномена «no-reflow» (Takeuchi K. et al., 1995). Аналогичные данные получены для пациентов с дислипидемией (Clarkson P. et al., 1996) и артериальной гипертензией (Bode-Boger S.M. et al., 2003). Кроме того, установлено, что L-аргинин в диапазоне доз 6–12 г/сут потенцирует эффекты антигипертензивных лекарственных средств в отношении как восстановления суточного профиля артериального давления, так и улучшения функции органов-мишеней (Lerman A. et al., 1998; Ast J. et al., 2010; Bogdanski P. et al., 2013). Более того, в условиях плацебо-контролируемого исследования установлено, что оптимальная суточная доза L-аргинина, оказывающая наиболее выраженный антигипертензивный эффект, составляет 9–12 г (Ast J. et al., 2010). Несмотря на то что повышение суточной дозы препарата способствовало дополнительному улучшению эндотелийзависимой вазодилатации, это не отразилось в дополнительном снижении уровня системного артериального давления (Clarkson P. et al., 1996; Bode-Boger S.M. et al., 2003). Кроме того, L-аргинин в средних дозах (6–12 г/сут) способен оказывать благоприятное влияние в отношении перфузии фетоплацентарного фактора, снижая риск преэклампсии/эклампсии (Magee L.A. et al., 2014). Необходимо отметить, что превышение суточной дозы L-аргинина >12 г может повышать риск асептического панкреатита, что определенным образом ограничивает применение этого препарата оптимальным рангом доз 6–12 г/сут (Loscalzo J., 2003).

Дополнительно стало известно, что L-аргинин способен оказывать благоприятные эффекты, такие как повышение утилизации глюкозы, снижение резистентности к инсулину, у пациентов с абдоминальным ожирением, сахарным диабетом и метаболическим синдромом (Piatti P.M. et al., 2001; Boger R.H., 2008).

Таким образом, экзогенный L-аргинин обладает рядом преимуществ, позволяющих ему повысить эффективность комплексной терапии некоторых кардиоваскулярных заболеваний за счет улучшения эндотелийзависимой вазодилатации.

Заключение

В заключение необходимо отметить, что экзогенная дотация L-аргинина является привлекательным методом коррекции дисфункции эндотелия и NO-опосредованных метаболических эффектов у широкого спектра пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями. Существующие данные о клиническом применении экзогенного L-аргинина свидетельствуют о достаточно благоприятном профиле его эффективности и безопасности. Вероятно, следует продолжить работу в данном направлении в рамках крупных контролируемых исследований.

Список использованной литературы

О.Є. Березін

Резюме. Огляд присвячений місцю та ролі екзогенного L-аргініну в лікуванні кардіоваскулярних захворювань. Обговорюються теоретичні передумови застосування екзогенного L-аргініну як донатора оксиду азоту і модулятора ендотеліальної функції. Наведено дані доклінічних та клінічних досліджень, які характеризують ефективність і безпеку L-аргініну при кардіоваскулярних захворюваннях.

Ключові слова: кардіоваскулярні захворювання, L-аргінін, ендотелій, вазодилатація.

Адрес для переписки:
Березин Александр Евгеньевич
69121, Запорожье, а/я 6323
Запорожский государственный
медицинский университет,
кафедра внутренних болезней № 2
E-mail: aeberezin@gmail.com

Получено 05.03.2019

Материал подготовлен при поддержке фармацевтической компании «Юрия-Фарм» (Украина) — производителя препарата L-аргинина гидрохлорида в инъекционной форме Тивортин®.

Тивортин® не только является донатором субстрата для синтеза оксида азота, но и проявляет доказанную антигипоксическую, мембраностабилизирующую, цитопротекторную, антиоксидантную и дезинтоксикационную активность, способен повышать содержание циркулирующего инсулина, глюкагона, соматотропного гормона и пролактина, принимает активное участие в синтезе пролина, полиамина, агматина, модулирует фибриногенолиз, сперматогенез, оказывает мембранодеполяризующее действие. Основные показания к его применению  — мультифокальный атеросклероз, диабетическая ангиопатия, артериальная гипертензия, стабильная сердечная недостаточность, легочная гипертензия. Тивортин® назначают в форме внутривенных медленных капельных инфузий с обязательной коррекцией у пациентов с хронической болезнью почек и риском развития гиперкалиемии. Препарат обладает благоприятным профилем безопасности, что дает возможность применять его в составе комплексной терапии при кардиоваскулярных заболеваниях.

Статьи по клиническому влиянию эндотелиальной дисфункции.

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.