Розумова відсталість унаслідок мутації гена KAT6A: п’ять нових клінічних випадків

0 61

Резюме. Наведено результати обстеження п’яти пацієнтів із синдромальною розумовою відсталістю, пов’язаною з мутаціями гена KAT6A

Ген лізинацетилтрансфераза 6A (KAT6A), є кодуючим членом сімейства MYST гістонацетилтрансферази (HAT). Цей ген був ідентифікований у період рецидиву хромосомних транслокацій, пов’язаних із гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ). KAT6A ацетилює залишки лізину-9 у гістоні H3 (H3K9), відіграючи суттєву роль у регуляції транскрипційної активності та експресії генів. KAT6A також бере участь в ацетилюванні та регуляції пухлинного супресора p53 — ключового фактора життєво важливих клітинних процесів, таких як зупинка клітинного циклу та апоптоз. Більше того, KAT6A може прямо зв’язувати та регулювати фактори транскрипції Runx1 та Runx2 через свій С-термінальний (багатий на серин і метіонин) домен.

Мутації гена KAT6A, що виникають de novo, нещодавно було пов’язано із синдромом, що здебільшого характеризується розумовою відсталістю (аутосомно-домінантна розумова відсталість 32 MIM # 616268). На сьогодні зареєстровано 79 пацієнтів із затримкою розвитку, розумовою відсталістю чи із затримкою розвитку мовлення. Крім того, у цих пацієнтів нерідко відзначають явища низького м’язового тонусу, наявні проблеми, пов’язані з раннім годуванням, а також серцеві та очні порушення. Більшість описаних мутацій — це варіанти із втратою функцій, включаючи мутації сайта сплайсингу, нонсенс-мутації та мутації зсуву рамки зчитування. Нещодавно були також описані місенс-мутації, що вражали висококонсервативні залишки відповідних функціональних сайтів.

Білок KAT6A є частиною комплексу MOZ/MORF разом із ING5, KAT6B, MEAF6 та одним із BRPF1–3. Синдроми, пов’язані з нейророзвитком, асоційовані не тільки з KAT6A , а й з KAT6B і BRPF1. Зокрема, мутації KAT6B асоційовані із синдромом Барбера — Сея (Say — Barbery — Bieseckery — Youngy — Simpson syndrome — SBBYSS, MIM # 603736). Мутації BRPF1 асоціюються з розладами інтелекту з дисморфічними фаціями та птозом (IDDDFP MIM # 617333). Аналогічно до синдрому KAT6A, зазначені стани проявляються, в основному, затримкою розвитку, розумовою відсталістю чи затримкою розвитку мовлення, гіпотонією та дисморфічними рисами обличчя (широкий ніс).

У дослідженні проводився генетичний аналіз, а саме: повне секвенування екзому, що дозволило виявити гетерозиготний варіант de novo у гені KAT6A (пацієнт 1); винахід був також підтверджений методом Сенгера. Клінічний екзом індексу випадку (пацієнт 2) виявив гетерозиготний варіант de novo у гені KAT6A у пробанді. У пацієнта 3 також виявлений гетерозиготний варіант de novo у гені KAT6A у пробанді. Стосовно пацієнта 4 виявлений варіант, який прогнозує заміну гуанину аденіном у кодоні 359 в екзоні 7. Загалом такий варіант характеризується як «патогенний» відповідно до рекомендацій AMCG/AMP 2015. Пацієнт 5 — у суб’єкта знайдено гетерозиготну de novo делецію зсуву рамки зчитування чотирьох нуклеотидів в екзоні 17 гена KAT6A, визначену як «патоген». Можна припустити, що мутантна мРНК транслюється у вигляді усіченого білка з передчасним закінченням 12 амінокислот після зсуву рамки.

Таким чином, з 2015 р. у літературі описано 80 випадків синдромальної розумової відсталості внаслідок мутації в гені KAT6A. Дослідження, що проводилося на базі Національного центру геномного аналізу у Барселоні, Іспанія, продемонструвало варіанти de novo у KAT6A у п’яти пацієнтів. У 4 із 5 пацієнтів виявився варіант «пізнього усічення» та один варіант місенс-мутації.

Усі 5 пацієнтів мали помірну чи серйозну затримку розвитку або розумову відсталість із вираженим залученням мовлення. Крім того, в усіх пацієнтів спостерігалася затримка моторики; у 2 із 5 пацієнтів — подібні ручні стереотипії (помах руки або тріпотіння). Таке відкриття у поєданні із поганим зоровим контактом і порушеннями мовлення може бути частиною поведінки аутистичного спектра, одного з найчастіших та значущих неврологічних симптомів. Зазначимо, що 3 із 5 пацієнтів хворіли на епілепсію. Хоча черпно-лицьові дисморфічні ознаки мали всі пацієнти, деякі з них були неспецифічними, а у декого з хворих були наявні дуже легкі зміни, що ускладнює ідентифікацію цього синдрому. Проте певні лицьові подібності виявлені у декількох пацієнтів (2 та 3). Усі 5 пацієнтів мали мікроцефалію. Вона відзначалась у 36% усіх пацієнтів та у половини пацієнтів із «пізніми усіченими» мутаціями, але рідше в осіб із місенс- або «ранніми усіченими» мутаціями. У пацієнта 1 виявлено тригоноцефалію внаслідок синостозу метопічного шва. Широкий кінчик носа характерний для більшості (86%) пацієнтів разом із аномаліями очей, таких як гіпертелоризм, проптоз чи глибоко посаджені очі, аномаліями рота (опущені донизу куточки рота), аномалії вух (великі, низько посаджені тощо). Зауважимо, що у всіх пацієнтів, окрім пацієнта 4,  виявлені вроджені вади серця. Наявність серцевих дефектів зареєстрована у 70% пацієнтів із «пізніми усіченими» мутаціями. Часто повідомлялося про аномалії головного мозку у пацієнтів 2, 3 та 5, включаючи затримку мієлінизації та доброякісне збільшення перицеребральних ділянок за відсутності нюхової цибулини. У всіх 5 пацієнтів відзначали труднощі із годуванням та нездатність розвиватися, а у пацієнтів 2, 4 та 5 спостерігалася гіпотонія новонароджених, ознаки якої відзначалися у більше ніж 70% пацієнтів із мутацією KAT6A.

Необхідно наголосити на важливості встановлення діагнозу зазначеного стану на ранній стадії, у тому числі виявити пацієнтів із наявними місенс-мутаціями.

  • Urreizti R., Martin E., Monseny A. (2020) Five new cases of syndromic intellectual disability due to KAT6A mutations: widening the molecular and clinical spectrum (https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-020-1317-9).

Катерина Приходько-Дибська

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.