Розкрито молекулярні фактори хронічного болю

0 29

Резюме. Результати дослідження розкривають нові напрями лікування при хронічному больовому синдромі

Протеїн RGS4 — нова мішень терапії больового синдрому

Хронічний біль спричиняє стійкі адаптивні нейрохімічні та клітинні зміни периферичного і центрального контурів регуляції. Тривалий запальний процес або пошкодження периферичних нервових структур призводить до центральної сенсибілізації, що може виявлятися підвищеною збудливістю нейронів спінального та супраспінального рівнів і розвитком широкого спектра сенсорної та афективної симптоматики. Зважаючи на це, поглиблене вивчення механізму синаптичних дезадаптацій, які сприяють розвитку хронічного больового синдрому, могло би забезпечити нові можливості лікування пацієнтів із подібними станами.

Раніше повідомлялося, що протеїн RGS4 є потужним регулятором рецепторів, пов’язаних із G-білком, що експресується в нейронних структурах, регулюючих ноцицепцію, емоційні процеси та мотивацію. При цьому аберантна функціональність RGS4 пов’язувалась із формуванням тяжких розладів, включаючи шизофренію, хворобу Паркінсона та розвиток залежних станів. Встановлено, що зазначений білок з молекулярною масою 28 кДа здатний модулювати відповідь на хронічний стрес і терапевтичну ефективність лікарських засобів, спрямованих на моноаміни — психостимулятори та антидепресанти. Крім того, окремими дослідниками продемонстровано роль протеїну RGS4 у функціональних реакціях при застосуванні агоністів опіоїдних рецепторів.

RGS4 експресується багатьма нервовими структурами, беручи участь у передачі імпульсів та підтримці проявів хронічного болю, включаючи дорсальні ділянки спинного мозку, таламус та базальні ганглії. В окремих доклінічних експериментах отримано дані, відповідно до яких інтратекальне застосування інгібіторів протеїну RGS4 зменшує прояви механічної алодинії та поведінкових реакцій, пов’язаних із больовим синдромом. У новому дослідженні, представленому науковими співробітниками кафедр нейробіології та фармакологічних наук Школи медицини Маунт-Сінай (Mount Sinai School of Medicine), Нью-Йорк, США, представлено докази того, що протеїн RGS4 — регулятор передачі сигналів G-білка 4 — відіграє важливу роль у підтримці тривалих больових станів і може слугувати новою мішенню терапії при хронічному больовому синдромі. Роботу опубліковано в «Journal of Neuroscience» 16 жовтня 2019 р.

Фізіологічна роль RGS4 та дизайн дослідження

Пояснюючи патофізіологічні основи вибраної тематики, дослідники зазначили, що перехід гострого болю у хронічний патологічний синдром супроводжується численними адаптаціями імунних, гліальних та нейрональних клітин, більшість з яких все ще залишаються недостатньо вивченими. Результатом цього є обмежена ефективність і широкий спектр побічних ефектів від сучасних лікарських засобів, які застосовують у лікуванні пацієнтів із невропатичним чи хронічним больовим синдромом запального генезу. Так, застосування опіоїдних анальгетиків забезпечує тимчасове полегшення окремих больових проявів, з наявним при цьому ризиком формування залежності у разі тривалого лікування при больовому синдромі.

Зважаючи на те що хронічні больові стани змінюють характер більшості нейрохімічних процесів, а ефективність лікарських засобів з єдиною мішенню малоймовірна, мета нового дослідження — пошук багатофункціональних протеїнів, функціонально пов’язаних із рецепцією та модуляцією больових імпульсів. У своїй роботі автори спиралися на те, що RGS4 — багатофункціональний білок, який широко представлений у нервових структурах різного рівня і регулює механізми патологічної больової імпульсації, зміни емоційних процесів та мотивації. В експериментальному дослідженні на лабораторних тваринах з нокаутом гена протеїну RGS4 простежено роль зазначеного білка в індукції, регуляції інтенсивності та підтриманні симптомів хронічного болю.

Отримані результати дозволили продемонструвати, що протеїн RGS4 відіграє ключову роль у підтримці больового стану незалежно від первинної етіології болю — травматичного пошкодження нерва чи запального процесу. Зокрема, встановлено, що відсутність впливу RGS4 перериває патологічне коло імпульсації та, відповідно, блокує підтримку стану хронічного болю у тварин. Крім того, незважаючи на те що генетична інактивація RGS4 не впливала на гострий біль чи індукцію хронічного болю, такий стан сприяв кращому відновленню тварин після модельованої сенсорної гіперчутливості на фоні пошкодження периферичних нервів, нейропатії, викликаної хіміотерапією, та периферичного запалення.

Зокрема, у лабораторних гризунів з нокаутованим геном RGS4 спостерігали розвиток всіх очікуваних симптомів пошкодження периферичних нервів, однак відновлення та покращення стану тварин відбувалося протягом 3 тиж. Крім того, поведінкові реакції тварин свідчили про позитивні зміни мотивації. Застосування генетичних інструментів досліджень з метою пригнічення експресії RGS4 в ділянках окремих ядер таламуса — центрів обробки больових імпульсів — також дозволило спостерігати покращення процесів відновлення після модельованої механічної чи холодової алодинії.

Клінічне застосування результатів дослідження

Підсумовуючи отримані результати, автори висловили сподівання на те, що результати доклінічного дослідження можуть закласти підґрунтя нового погляду на патогенез та лікування хронічного больового синдрому – стану, за якого пацієнти вимушені долати не лише біль, але й ряд супутніх виснажливих явищ, включаючи сенсорний дефіцит, депресію та втрату мотивації. Перспективи подальших пошуків у цьому напрямку дослідники вбачають у вивченні впливів протеїну RGS4 у спинному мозку та структурах центральної нервової системи, які беруть участь у регуляції емоційних процесів. Розуміння цих особливостей дозволило би краще уявити механізм  впливу RGS4 на сенсорні та афективні компоненти больового синдрому. Крім того, важливою ланкою пов’язаних із цією темою майбутніх досліджень автори вважають детальний аналіз терапевтичного потенціалу інгібіторів протеїну RGS4.

Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.

  • Avrampou K., Pryce K.D., Ramakrishnan A. et al. (2019) RGS4 maintains chronic pain symptoms in rodent models. J. Neurosci., Oct. 16. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3154-18.2019.

Наталія Савельєва-Кулик

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.