Результаты многоцентрового наблюдательного неинтервенционного исследования приверженности лечению пролонгированными формами триметазидина пациентов со стабильной стенокардией напряжения II–III функционального класса

0 8

УДК 616.12-009.72+616-08-07

Введение

Атеросклеротическое поражение артерий, в том числе коронарных, остается чрезвычайно важной проблемой современной медицины во всем мире, несмотря на имплементацию новых подходов в лечении пациентов с этим заболеванием. Согласно статистическим данным за 2015 г., в мире зарегистрировано 8,92 млн случаев смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) (Roth G.A. et al., 2017). В Европе в 2015 г. распространенность ИБС составила 2,97 млн (в Украине — около 209 тыс.), а количество смертей в связи с ИБС в Европе за 2015 г. — 862 тыс. (из которых в Украине — почти 127 тыс.) (Wilkins E. et al., 2017). По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2016 г. от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в мире умерли 17,9 млн человек (31% всех летальных исходов), 85% из которых обусловлены острой кардиальной патологией или инсультом, при этом >75% случаев смерти от ССЗ зарегистрированы в странах с низким и средним уровнем дохода (ВОЗ, 2017).

В настоящее время для лечения пациентов с атеросклеротическим поражением коронарных артерий применяют как инвазивные подходы, так и медикаментозную терапию (Task Force Members et al., 2013). В некоторых случаях вмешательств первой линии может оказаться недостаточно для устранения ишемии миокарда, в связи с чем десятилетия назад предложена и активно разрабатывается концепция метаболической терапии, включающая препараты с различным механизмом действия, однако без прямого воздействия на гемодинамические параметры (Heggermont W.A. et al., 2016). Накопленная доказательная база относительно безопасности и эффективности такой терапии позволила включить триметазидин в современные руководства по ведению пациентов с ИБС, а также при сердечной недостаточности (Task Force Members et al., 2013; Ponikowski P. et al., 2016). По механизму действия триметазидин относят к группе ингибиторов тиолазы I, участвующей в последнем этапе цикла β-окисления жирных кислот. Угнетение тиолазы I опосредованно способствует смещению метаболизма клетки в сторону окисления глюкозы, что уменьшает потребность миокарда в кислороде (Heggermont W.A. et al., 2016). Эффективность триметазидина короткого, а также пролонгированного действия как антиангинального и антиишемического средства при симптомной ИБС изучали в ряде исследований (Detry J.M. et al., 1994; Szwed H. et al., 2000; 2001; Sellier P., Broustet J.P., 2003; Chazov E.I. et al., 2005; European Medicines Agency, 2012; Pozdnyakov Y.M.; study investigators, 2018; Tomcsányi J., Szakács L., 2018; Glezer M.G. et al., 2019; Seecheran N. et al., 2019). В настоящее время триметазидин в дозе 60 мг/сут (по 20 мг 3 раза в сутки для короткодействующей формы) или 70 мг/сут (по 35 мг 2 раза в сутки для пролонгированной формы) рекомендован актуальным руководством Европейского кардиологического общества по ведению пациентов с атеросклеротическим поражением коронарных артерий стабильного течения в качестве терапии второй линии (Task Force Members et al., 2013).

В последнее время одной из знаковых тенденций в медицине в целом и в кардиологии в частности являются мероприятия по повышению приверженности пациентов лечению (ППЛ). Так, с марта 2018 г. проводится контролируемое исследование Compliance With The European Society Of Cardiology Prevention Guidelines In Patients at High Cardiovascular Disease Risk, направленное на выявление причин недостаточной ППЛ с целью поиска возможных путей их устранения (ClinicalTrials.gov, 2018). Проблемы ППЛ регулярно обсуждают на научных мероприятиях. В качестве примера важности ППЛ в кардиологии приведем результаты Шведского национального реестра, в котором оценивали риски сердечно-сосудистых событий у пациентов, которые прекращали прием ацетилсалициловой кислоты без достаточных на то оснований (большого оперативного вмешательства или кровотечения) в реальной клинической практике (Sundström J. et al., 2017). В этом исследовании неприверженность лечению ацетилсалициловой кислотой сопровождалась повышением риска сердечно-сосудис­тых событий на >30%. Поэтому чрезвычайно важно искать подходы, которые будут способствовать лучшей ППЛ при ИБС как первой, так и второй линии. Однако данных сравнительных исследований, которые оценивали бы в реальной клинической практике не только эффективность, но и ППЛ препаратами триметазидина различных производителей, недостаточно.

В связи с этим спланировано многоцентровое наблюдательное неинтервенционное исследование ППЛ пролонгированными формами триметазидина пациентов с ИБС, стабильной стенокардией напряжения (ССН) II–III функционального класса (ФК) согласно классификации Канадского сердечно-сосудистого общества (Canadian Cardiovascular Society — CCS). Цель исследования — изучить ППЛ пролонгированными формами препаратов триметазидина, подтвердить профиль их эффективности и безопасности на фоне стандартной терапии ИБС в реальной клинической практике.

Объект и методы исследования

Работа спланирована как многоцентровое наблюдательное неинтервенционное исследование ППЛ пролонгированными формами триметазидина пациентов с ИБС, ССН II–III ФК IV фазы на основе сравнения профилей безопасности, переносимости и клинической эффективности препаратов Тридуктан МВ (Т МВ) (ООО «Фарма Старт», Украина) и Предуктал® MR (П MR) («Les Laboratoires Servier Industrie», Франция) в реальной клинической практике. Исследование проведено в шести центрах Украины (см. «Уведомления»), задействована контрактно-исследовательская организация ООО «Фармакси» (Украина) для исключения влияния компании-спонсора на результаты и обеспечения требований к проведению исследований подобного дизайна.

Основные задачи исследования:

  1. Оценка ППЛ пролонгированными формами препаратов Т МВ и П MR.
  2. Подтверждение терапевтической эффективности препаратов Т МВ и П MR путем оценки клинических и инструментальных показателей.
  3. Подтверждение профиля безопасности и переносимости применения препаратов Т МВ и П MR.

Для достижения поставленной цели и решения установленных задач в период 14.04.2017–28.12.2018 гг. в исследование включены 120 пациентов (по 60 в группы лечения препаратами Т МВ и П MR). Из исследования выбыли 11 участников, применявших Т МВ, и 9 — П MR. Таким образом, в анализ на основании выполнения протокола (Рer Рrotocol (PP)-анализ) включено 49 пациентов, применявших Т МВ и 51 — П MR. Средняя продолжительность участия в исследовании составила 90±7 сут. Исследование проводили в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и ее дополнениями, а также Руководством по надлежащей эпидемиологической практике и Руководством по надлежащей практике пострегистрационных исследований безопасности, принятыми в США и Европе. Исследование одобрено Этическими комитетами лечебно-профилактических учреждений. Все пациенты, участвовавшие в исследовании, подписали информированное согласие.

Клинические данные (включая сообщения о побочных явлениях/реакциях), а также анамнестические данные и результаты обследования вводили в систему электронного сбора данных «OnlineCRF», разработанную ООО «Фармакси» специально для неинтервенционных исследований и регистров. Исходным источником данных была первичная медицинская документация.

Исследование проводили с пятью визитами и контактами через телефонную связь и/или визит к врачу:

  • Визит 0 — скрининг, назначение лечения, оценка возможности включения пациента в исследование, обсуждение с пациентом, подписание информированного согласия и согласия на обработку персональных данных, проведения телефонного интервью.
  • Визит 1 (+7 сут от Визита 0) — включение пациента — оценка критериев включения/исключения, проверка данных о приобретенном препарате, исходная оценка контролируемых параметров, включая холтеровское мониторирование электрокардиограммы (ХМЭКГ), начало наблюдения (референтные показатели, упоминаемые в тексте как показатели временной точки «неделя 1»).
  • Визит 2 (30 сут от Визита 1 +7 сут) — контрольный визит 1-го месяца терапии, включая контрольное ХМЕКГ.
  • Визит 3 (60 сут от Визита 1 +7 сут) — контрольный визит/телефонное интервью 2-го месяца лечения, оценка ППЛ.
  • Визит 4 (90 сут от Визита 1 +7 сут) — контрольный визит/телефонное интервью 3-го месяца лечения, завершающий, оценка ППЛ.

На основании данных дневника пациента уточняли клинический статус (количество приступов стенокардии в неделю и количество принятых доз короткодействующего нитроглицерина) на 2-, 3-, 4-й неделе (в 1-й месяц терапии) и далее на 8- и 12-й неделе.

ППЛ определяли на основании показателей, отмеченных врачом в ходе Визитов 1, 2, 3 и 4:

  1. Количество пациентов, начавших лечение препаратом Т МВ, П MR или другим препаратом триметазидина (Визит 1).
  2. Количество пациентов, применявших препарат Т МВ или П MR в течение 30; 60 и 90 сут без значимых пропусков (>3 сут подряд).
  3. Количество пациентов, применявших в течение 30; 60 и 90 сут >80% таблеток препарата Т МВ или П MR от полной курсовой дозы.
  4. Оценка ППЛ с помощью опросника Мориски — Грина на 30-; 60- и 90-е сутки применения исследуемых препаратов.
  5. Количество пропущенных дней приема препаратов Т МВ и П MR для пациентов, применявших препарат в течение 60 и 90 сут.
  6. Количество дней лечения изучаемыми препаратами от 1-го дня приема препарата до полного прекращения приема при отсутствии смены препарата на протяжении курса лечения.
  7. Причины остановки курса лечения для каждого из исследуемых препаратов.
  8. Количество переходов с препарата П MR на Т МВ и наоборот.

Сформирована дихотомическая переменная, с помощью значения которой определяли, привержен пациент лечению или нет. Пациента считали комплаентным, если он принял >80% курсовой дозы на момент оценки. ППЛ анализировали на 60-е и 90-е сутки, поскольку на 30-е сутки все пациенты были приверженными и поиск статистически значимых различий на 30-е сутки не имел смысла. Факт ППЛ рассчитывали на основании подсчета количества таблеток, принятых пациентом за определенный промежуток времени.

При оценке результатов опросника Мориски — Грина на базе четырех вопросов исходили из следующей категоризации: приверженные пациенты — 4, находящиеся в группе риска по развитию неприверженности — 3, неприверженные — ≤2 балла.

Пациенты

В исследование включали пациентов с диагнозом «ИБС, ССН II–III ФК», лечение/наблюдение которых осуществляли на амбулаторном этапе в клиниках, включенных в исследование (см. «Уведомления»). Пациентов, которые приобрели препарат Т МВ либо П MR, распределяли в соответствующие группы для последующего наблюдения и оценки. ППЛ другими препаратами триметазидина в этом исследовании не изучали, однако регистрировали частоту выбора этих препаратов (данные не представлены).

Критерии включения в исследование:

  1. Возраст 30–65 лет.
  2. Пациенты, получающие стандартную антиангинальную терапию.
  3. Диагноз «ИБС, ССН II–III ФК».
  4. Подписание информированного согласия на участие в исследовании, согласие пациента на проведение телефонного интервью и обработку персональных данных.

Критерии невключения в исследование:

  1. Повышенная индивидуальная чувствительность к триметазидину или любому из компонентов препарата и/или аллергическая реакция в анамнезе.
  2. Болезнь Паркинсона, симптомы паркинсонизма, тремор, синдром беспокойных ног и другие двигательные расстройства, имеющие отношение к вышеуказанному.
  3. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин).
  4. Тяжелые формы сопутствующей патологии (например нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, стентирование, транслюминальная баллонная ангиопластика, аортокоронарное шунтирование; транзиторная ишемическая атака, острое нарушение мозгового кровообращения, перенесенное за последние 6 мес; наличие искусственного водителя ритма сердца; гемодинамически значимые врожденные или приобретенные пороки сердца; недостаточность кровообращения II Б и III стадий; фракция выброса левого желудочка <40%; сахарный диабет 1-го типа любой степени тяжести или 2-го типа тяжелой степени; артериальная гипертензия 3-й степени (уровень систолического артериального давления (АД) >180 мм рт. ст. и/или диастолического АД >110 мм рт. ст.); злоупотребление алкоголем, психотропными, наркотическими веществами (>40 мл чистого этанола в неделю); наличие выраженных ментальных расстройств).
  5. Применение триметазидина в течение последнего 1 мес до включения в исследование.
  6. Применение препаратов, влияющих на метаболизм миокарда (мельдоний и др.), за <2 нед до начала исследования.
  7. Участие в любом другом клиническом исследовании на протяжении последних 3 мес.

Предусмотрены ситуации и детализирована процедура выведения (исключения) пациента из исследования:

  • отказ пациента от участия в исследовании или отзыв информированного согласия;
  • появление любого признака из перечня «Критерии невключения» на момент визита;
  • значительное ухудшение состояния больного из-за увеличения тяжести заболевания, присоединения или обострения другого заболевания;
  • необходимость оперативного вмешательства в ходе исследования;
  • необходимость проведения антибактериальной терапии;
  • нарушение режима приема исследуемого препарата (если во время 2-го визита установлено, что пациент пропустил прием >15 таблеток препарата, то есть 25% назначенной дозы);
  • применение других, помимо исследуемых, метаболических препаратов;
  • беременность.

Критерии оценки

Подтверждение и сравнение профилей эффективности изучаемых препаратов осуществляли на основании анализа следующих переменных.

Первичные переменные:

  • количество приступов стенокардии в неделю (дневник пациента);
  • количество принятых доз короткодействующего нитроглицерина в неделю (дневник пациента).

Вторичные переменные (ХМЭКГ):

  • показатель общей продолжительности депрессии сегмента ST >1 мм в течение 24 ч;
  • количество эпизодов депрессии сегмента ST >1 мм в течение 24 ч;
  • степень депрессии сегмента ST.

Критерии эффективности

Первичные критерии эффективности:

  • изменение количества приступов стенокардии в неделю;
  • изменение количества принятых доз короткодействующего нитроглицерина в неделю.

Вторичные критерии эффективности:

  • изменение общей продолжительности депрессии сегмента ST >1 мм в течение 24 ч у больных в ходе Визита 2 в сравнении с показателем Визита 1;
  • изменение количества эпизодов депрессии сегмента ST >1 мм в течение 24 ч у больных в ходе Визита 2 в сравнении с показателем Визита 1;
  • изменение степени депрессии сегмента ST у больных в ходе Визита 2 в сравнении с показателем Визита 1.

Показатели безопасности и переносимости

Показатели безопасности:

  • частота и характер побочных реакций/явлений при применении исследуемого препарата (отдельно серьезных непредвиденных побочных реакций/явлений).

Показатели переносимости:

  • доля пациентов, досрочно прекративших применение препарата вследствие развития серьезных побочных реакций/явлений;
  • доля пациентов, досрочно прекративших прием препарата вследствие индивидуальной непереносимости или повышенной индивидуальной чувствительности к триметазидину.

Статистический анализ

Для анализа однородности групп использована РР-популяция — пациенты, завершившие исследование в соответствии с протоколом без значимых отклонений и принявшие >80% таблеток от полной курсовой дозы.

Анализ эффективности проведен для РР-популяции, анализ ППЛ — для intention to treat (ITT)-популяции, а анализ безопасности — для пациентов, принявших хотя бы 1 дозу препарата.

Первичная оценка эффективности лечения при сравнении связанных совокупностей (до — после лечения) по исследуемым клиническим критериям основана на использовании критерия Мак-Немара. Этот методический подход применен для оценки объема выборки. В результате расчета минимальный необходимый объем выборки составил n=45 для каждой из групп. Учитывая возможность досрочного прекращения лечения или нарушения приема препарата, для формирования группы больных, завершивших лечение согласно протоколу, и обеспечения статистической значимости оценки результатов РР-анализа объем выборки может быть увеличен на 10–15%.

Для количественных данных применены подходы описательной статистики, среднее значение, медиана, стандартное отклонение, минимум и максимум, для качественных (категориальных) — частота и доля в %.

В анализе однородности в зависимости от нормальности распределения данных применен критерий Стьюдента для независимых выборок или критерий Манна — Уитни, для категориальных данных использован точный критерий Фишера.

Для оценки значимости динамики переменных эффективности в каждой группе применен двуфакторный дисперсионный анализ. Проверка нормальности остатков дисперсионного анализа выполнена с помощью критерия Шапиро — Уилка. Для параметров, у которых остатки дисперсионного анализа распределены ненормально, выполнен анализ на рангах.

Для сравнения клинической эффективности между группами вычислены разности между значениями переменных, полученных на 2-, 3- и 4-й неделе по сравнению с 1-й неделей в каждой группе. Проверка на нормальность выполнена с помощью критерия Шапиро — Уилка. В зависимости от нормальности распределения применен критерий Стьюдента для независимых выборок или критерий Манна — Уитни.

Для анализа ППЛ сформирована дихотомическая переменная, с помощью которой определяли, привержен пациент лечению или нет.

Результаты

Скринировано 120 пациентов (рис. 1), по 60 в каждую группу. В ходе исследования из группы применявших Т МВ выбыло 11, препарат П MR — 9 пациентов.

Причины выбывания из исследования в группе применявших Т МВ: прекращение приема в связи с улучшением — 3, невозможность телефонного контакта — 4, беременность — 1, прекращение приема из-за невнимательности (не придал значения рекомендованному длительному приему) — 1, прекращение применения на фоне обострения геморроя — 1, нарушение режима применения (1 таблетка в сутки) — 1 случай. В группе применявших препарат П MR причинами исключения пациентов из исследования были: прекращение приема в связи с улучшением — 2, невозможность телефонного контакта — 2, отказ пациента без указания причины — 1, прекращение приема из-за невнимательности (не придал значения рекомендованному длительному приему) — 1, прекращение применения по окончании рекомендованного более короткого курса лечения — 1, нарушение режима применения (1 таблетка в сутки) — 1, отказ от продолжения лечения в связи с высокой стоимостью препарата — 1 случай.

Рис. 1. Схема распределения пациентов в исследовании

Таким образом в РР-анализ включены 49 пациентов в группе применения препарата Т МВ и 51 — П MR.

Основные исходные клинико-эпидемиологические характеристики представлены в табл. 1. Как видно из приведенных данных, у пациентов, применявших препарат П MR, были статистически значимо более высокими показатель роста и частота выявления сердечной недостаточности. При этом не отмечено статистически значимых различий в лечении, а также исходных данных ХМЭКГ (данные представлены в полной версии отчета по исследованию).

Таблица 1. Основные исходные клинико-эпидемиологические характеристики групп

Показатель Т МВ (n=49) П MR (n=51) р
Возраст, лет 57,6±6,5 55,2±4,9 0,061
Рост, см 171,9±8,0 175,1±7,6 0,043
Масса тела, кг 85,2±14,2 91,1±17,1 0,063
Систолическое АД, мм рт. ст. 147,1±17,2 144,7±16,5 0,472
Диастолическое АД, мм рт. ст. 86,6±8,8 87,4±8,3 0,658
Женщины n % n %
14 28,6 19 37,3 0,400
ФК стенокардии
I 0 0 0 0 0,230
II 28 57,1 22 43,1
III 21 42,9 29 56,9
IV 0 0 0 0
Анамнез
Инфаркт миокарда 19,0 38,8 22 43,1 0,689
Гипертонические кризы 19,0 38,8 17 33,3 0,678
Гемодинамически значимые пороки сердца 1 2 0 0 0,490
Кардит 1 2 0 0 0,490
Сердечная недостаточность 9 18,4 20 39,2 0,028
Существенные нарушения ритма сердца и проводимости 13 26,5 17 33,3 0,517
Место проживания
Город (>10 тыс. населения) 42 85,7 41 80,4 0,604
Сельская местность 7 14,3 10 19,6
Образование
Высшее 26 53,1 27 52,9 0,651
Среднее профессиональное 17 34,7 15 29,4
Среднее 6 12,2 9 17,7
Другие 0 0 1 0,02 1,000
Параметры, характеризующие выраженность стенокардии
Суммарное количество приступов за 1 неделю 4,1±3,0 4,3±3,2 0,802
Суммарное количество принятых доз короткодействующего нитроглицерина за 1 неделю 4,2±4,4 4,6±4,4 0,673
Наличие сопутствующей патологии
Да 22 44,9 21 41,1 0,569
Нет 27 55,1 30 58,9
Лечение
Нитроглицерин короткого действия 19 38,8 11 21,6 0,810
Нитраты пролонгированного действия 22 44,9 18 35,3 0,415
Блокаторы β-адренорецепторов 43 87,8 49 96,1 0,156
Блокаторы кальциевых каналов 9 18,4 3 5,9 0,069
Блокаторы рецепторов ангиотензина II 3 6,1 9 17,6 0,122
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента 37 75,5 32 62,7 0,198
Диуретики 14 28,6 19 37,3 0,400
Агонисты имидазолиновых рецепторов, агонисты α2-адренорецеп­торов мозга (клонидин, метилдопа, моксонидин) 0 0 1 2 1,000
Антитромботические препараты 48 98,0 45 88,2 0,112
Гиполипидемические препараты 46 93,9 47 92,2 1,000
Антиаритмические препараты 4 8,2 11 21,6 0,920

Данные представлены как М±СО или n (%).

Анализ клинических показателей эффективности

На 1-м этапе исследования анализировали первичные показатели эффективности — количество приступов стенокардии и принятых пациентом доз короткодействующего нитроглицерина за 1 нед в течение 1-го месяца терапии пролонгированными препаратами триметазидина. Отмечена положительная динамика в обеих группах (табл. 2, рис. 2 и 3). Как видно из приведенных данных, достоверным было изменение по сравнению с исходным для всех исследуемых параметров во всех временных точках, кроме количества принятых доз короткодействующего нитроглицерина на фоне приема препарата П MR на 2-й неделе терапии, которое статистически значимо не изменилось в этот период наблюдения, что обусловлено, вероятно, значительными показателями стандартного отклонения и стандартной ошибки, а также тем, что показатель медианы для этого параметра в указанной временной точке оценки не отличался от исходного (3 и 3 соответственно).

Таблица 2. Динамика клинических параметров стенокардии (первичного показателя эффективности) в ходе терапии пролонгированными формами триметазидина в 1-й месяц лечения, выраженная в % по сравнению с исходным показателем на 1-й неделе

Параметр Неделя Т МВ (n=49) П MR (n=51)
Количество приступов стенокардии за 1 неделю 2-я –20,5** –19,9*
3-я –42,2* –42,5*
4-я –59,2* –54,7*
Количество принятых доз короткодействующего нитроглицерина за 1 неделю 2-я –15,8 –17,4
3-я –38,4* –45,3*
4-я –54,95* –61,4*

Для контрастного анализа: *р<0,001 по сравнению с референтным показателем 1-й недели; **р=0,002 по сравнению с референтным показателем 1-й недели; р=0,018 по сравнению с референтным показателем 1-й недели; р=0,094 по сравнению с референтным показателем 1-й недели.

Рис. 2. Сравнительный анализ среднего количества приступов стенокардии в 1-й месяц терапии пролонгированными формами триметазидина за 1 нед

Рис. 3. Сравнительный анализ среднего количества принятых доз короткодействующих нитратов в 1-й месяц терапии пролонгированными формами триметазидина за 1 неделю

На следующем этапе анализировали динамику указанных первичных критериев эффективности терапии на 8-й и 12-й неделе в сравнении с референтным значением 1-й недели. В этот период сохранялась тенденция к уменьшению выраженности стенокардии на основании указанных параметров (табл. 3).

Таблица 3. Динамика клинических параметров стенокардии (первичного показателя эффективности) в ходе терапии пролонгированными формами триметазидина на 8-й и 12-й неделе лечения, выраженная в % по сравнению с исходным показателем на 1-й неделе

Параметр Неделя Т МВ (n=49) П MR (n=51)
Количество приступов стенокардии за 1 нед 8-я –32,2 –38,3
12-я –61,2 –55,6
Количество приемов нитратов за 1 нед 8-я –64,4 –58,2
12-я –77,4 –73

Для контрастного анализа: во всех случаях р<0,001 по сравнению с референтным показателем 1-й недели.

При сравнении групп применения препаратов Т МВ и П MR не выявлено статистических различий в показателях динамики количества приступов стенокардии и количества принятых доз короткодействующих нитратов на фоне терапии указанными препаратами во всех временных точках, что свидетельствует о не меньшей эффективности генерического препарата Т МВ в сравнении с препаратом П MR.

Оценка данных ХМЭКГ

ХМЭКГ проводили в ходе Визитов 1 и 2. Основные параметры, отражающие наличие ишемии миокарда (табл. 4), свидетельствуют о наличии количественных различий как в исходных параметрах оцениваемых показателей, так и в их динамике в обеих группах. Исходно было меньшими количество эпизодов депрессии сегмента ST, общая продолжительность этих эпизодов и ниже степень выраженности депрессии сегмента ST в группе применявших Т МВ по сравнению с показателями в группе препарата П MR, однако эти различия не были статистически достоверными при проведении сравнительного анализа по критерию Манна — Уитни (все р>0,05). Отсутствие статистических различий при существенной количественной разнице (в 1,9 и 5,2 раза и на 19% соответственно) между группами относительно названных показателей может быть объяснено очень большим стандартным отклонением, что характерно для группы применявших препарат П MR и свидетельствует о большой вариабельности показателя внутри группы.

Таблица 4. Отражающие наличие ишемии миокарда параметры ХМЭКГ у пациентов, применявших пролонгированные формы триметазидина

Показатель Т МВ П MR
Визит 1 Визит 2 Δ Визит 1 Визит 2 Δ
Количество эпизодов депрессии сегмента ST 1,1±3,4 0,5±1,8 –0,6 2,1±6,2 5,2±33,6 3,1
Общая продолжительность эпизодов депрессии сегмента ST (>1 мм), с 224,6±662,6 102,3±310,2 –122,2 1168,5±6887,4 313,7±1752,3 –854,8*
Степень депрессии сегмента ST, мм 0,31±0,75 0,19±0,61 –0,12 0,37±0,78 0,19±0,55 –0,18

*р при сравнении с исходным показателем 0,028 (оценка с помощью критерия знаковых рангов Уилкоксона). Данные представлены как М±СО.

В ходе Визита 2 установлена статистически неподтвержденная, но все-же положительная динамика уменьшения количества эпизодов депрессии сегмента ST в группе применявших Т МВ (–52,7%) при повышении этого показателя в группе применявших препарат П MR на 148,1%, что отражает в целом разнонаправленное влияние двух лекарственных средств на этот показатель, однако статистически недостоверное в силу значительной внутригрупповой вариабельности показателя, характерной для группы применявших препарат П MR. При этом в обеих группах отмечено уменьшение общей продолжительности депрессии сегмента ST: в группе получавших Т МВ на 54,4% (р>0,05), в группе получавших П MR — на 73,2% (р=0,028). Изменения степени депрессии сегмента ST были однонаправленными в обеих группах (–38,7 и –48,7 соответственно) и статистически недостоверны.

Сравнительный анализ вышеуказанных параметров между группами в ходе Визита 2 не выявил статистически значимых различий между группами (все р>0,05).

Оценка ППЛ

Сформирована дихотомическая переменная, с помощью которой определяли, привержен ли пациент лечению. Пациента считали комплаентным, если он принял >80% курсовой дозы к последнему дню лечения. ППЛ анализировали в ITT-популяции на 60-е и 90-е сутки, поскольку на 30-е сутки все пациенты были привержены и поиск статистически значимых различий не имел смысла. Эта переменная проанализирована с помощью точного критерия Фишера (табл. 5).

Таблица 5. Дихотомическая переменная приверженности лечению пролонгированными формами триметазидина

Приверженность лечению Т МВ П MR
n % n %
На 60-е сутки
Да 51 85 54 90
Нет 9 15 6 10
Всего (ITT-популяция) 60 100 60 100
На 90-е сутки
Да 49 81,67 50 83,33
Нет 11 18,33 10 16,67
Всего (ITT-популяция) 60 100 60 100

Анализ ППЛ выполнен для всей ITT-популяции и двух ее подмножеств — общей популяции без одного центра (Ивано-Франковский областной клинический кардиологический диспансер) и отдельно для исключенного центра, поскольку в нем отмечено много отказов без указания причины (данные по субанализу этих двух подмножеств в настоящей публикации не представлены, однако отметим, что не было статистически значимых отличий по опроснику Мориски — Грина для ITT-популяции без одного центра и для отдельно проанализированной популяции исключенного центра на 60- и 90-е сутки лечения) (рис. 4).

Рис. 4. Сравнение данных опросника Мориски — Грина на 90-е сутки лечения пролонгированными формами триметазидина для всей ITT-популяции без одного центра

Анализ результатов опросника Мориски — Грина для всей ITT-популяции без исключения вышеобозначенного центра свидетельствует о сопоставимых долях группы риска по развитию неприверженности, неприверженных и приверженных пациентов на 30-, 60- и 90-е сутки (рис. 5–7). Тем не менее отметим, что на 90-е сутки в группе применявших Т МВ отмечен количественно больший показатель доли приверженных и меньший — неприверженных пациентов (на 19,9 и 59,2% соответственно) по сравнению с показателем в группе применявших препарат П MR, однако эти различия не достигли уровня статистической значимости.

Рис. 5. Сравнение данных опросника Мориски — Грина на 30-е сутки лечения пролонгированными формами триметазидина для всей ITT-популяции

Рис. 6. Сравнение данных опросника Мориски — Грина на 60-е сутки лечения пролонгированными формами триметазидина для всей ITT-популяции

Рис. 7. Сравнение данных опросника Мориски — Грина на 90-е сутки лечения пролонгированными формами триметазидина для всей ITT-популяции

Существенных различий в количестве пропущенных дней приема препарата на 60-е и 90-е сутки, а также средней продолжительности приема препаратов между группами исследования не отмечено (табл. 6).

Таблица 6. Количество пропущенных дней применения пролонгированных препаратов триметазидина и средней продолжительности терапии для всей ITT-популяции

Показатель Т МВ П MR
Количество пропущенных дней приема триметазидина на 60-е сутки 0,41±0,76 0,42±0,90
Количество пропущенных дней приема триметазидина на 90-е сутки 0,59±0,93 0,70±1,27
Средняя продолжительность лечения, сут 86,64±10,84 86,24±11,77

Данные представлены как М±СО.

В ходе исследования не отмечено случаев перехода/перевода пациентов с препарата Т МВ на П MR и наоборот.

Оценка безопасности

Согласно представленным результатам исследования, за период наблюдения нежелательных явлений/реакций ни в одной из групп не отмечено.

Обсуждение

Многоцентровое наблюдательное неинтервенционное исследование ППЛ пролонгированными формами триметазидина пациентов с ИБС, ССН II–III ФК предоставило возможность сравнения в условиях реальной клинической практики препарата компании, разработавшей субстанцию, и генерического препарата отечественного производства. Полученные результаты свидетельствуют в целом о неменьшей эффективности препарата Т МВ по сравнению с препаратом П MR в том, что касается клинической картины заболевания (количество приступов стенокардии за 1 нед, количество принятых доз короткодействующего нитроглицерина за 1 нед), динамики показателей ишемии миокарда по данным ХМЭКГ. Так, среднее количество приступов стенокардии в группе Т МВ на 1-й неделе наблюдения (референтное значение) составило 4,1, на 12-й неделе — 1,59, а в группе препарата П MR — 4,33 и 1,92 соответственно, среднее значение количества принятых доз короткодействующего нитроглицерина в группе Т МВ на 1-й неделе составило 4,24, на 12-й неделе — 0,96, а в группе препарата П MR — 4,59 и 1,24 соответственно (рис. 8 и 9). Полученные данные в целом согласуются с результатами предшествующих исследований триметазидина и обос­новывают вывод о сопоставимом действии препаратов Т МВ и П MR.

Рис. 8. Сравнение динамики среднего значения количества приступов стенокардии за 1 нед при терапии пролонгированными формами триметазидина

Рис. 9. Сравнение динамики среднего количества доз принятого короткодействующего нитроглицерина за 1 нед при терапии пролонгированными формами триметазидина

Тенденция к уменьшению количества эпизодов депрессии сегмента ST в группе применявших Т МВ (–52,7%) и тенденция к увеличению количества эпизодов депрессии сегмента ST в группе препарата П MR (+148,1%) статистически не подтверждены, при том что все остальные показатели ХМЭКГ имели однонаправленную положительную динамику, а уменьшение продолжительности эпизода ишемии миокарда достигло статистической значимости в группе применявших препарат П MR по сравнению с исходным (р=0,028), однако без достоверных различий при сравнении с динамикой этого показателя в группе применявших Т МВ. На наш взгляд, эти данные свидетельствуют о значительной внутригрупповой вариабельности показателя, характерной прежде всего для группы применения препарата П MR, а также связаны с изначально небольшим размером выборки.

Сопоставимыми для двух препаратов были ППЛ и профиль безопасности. Обобщенные данные о ППЛ препаратами П MR и Т МВ свидетельствуют о высоком и сравнимом уровне приверженности пациентов обеих групп.

Результаты оценки профиля безопасности применения препаратов П MR и Т МВ в изучаемой популяции пациентов с ИБС, а именно отсутствие отмеченных побочных реакций/явлений, подтверждает удовлетворительный профиль безопасности этих препаратов и свидетельствует о благоприятном соотношении польза/риск при их применении. Тем не менее для качественной оценки безопасности длительного (90 сут) применения пролонгированных препаратов триметазидина, вероятно, необходима большая выборка пациентов.

Таким образом, в исследовании подтверждена целесообразность применения пролонгированных препаратов триметазидина Т МВ и П MR у пациентов с ИБС (ССН II–III ФК) и отсутствие различий между ними по показателям эффективности, безопасности и ППЛ. Следовательно, в реальной клинической практике возможно применение любого из них без потери качества лечения.

Также отметим, что согласно данным, представленным «Pharm­Xplorer» за 2018 г., именно препараты П MR и Т МВ являются лидерами по продажам среди препаратов, содержащих триметазидин, в Украине. Поэтому в реальной клинической практике чаще всего перед пациентом возникает проблема выбора между двумя изученными в этом исследовании лекарственными средствами в силу их популярности и, следовательно, доступности в аптечных сетях. В то же время существует тенденция к применению при наличии отечественного генерика, подтвердившего свою сопоставимость с оригинальным препаратом, именно отечественных препаратов в связи с более низкой стоимостью и с целью поддержания отечественного производителя. Меньшая стоимость препарата выгодна не только при закупке лечебными учреждениями или осуществлении программ реимбурсации, но и более привлекательна для пациента, если он покупает препараты самостоятельно. В большинстве стран вопрос стоимости в определенной степени нивелируется ввиду функционирования систем страховой медицины и реимбурсации стоимости препарата, однако в Украине сегодня лишь некоторые лекарственные средства для лечения пациентов с ССЗ включены в программу по возмещению стоимости препарата, и триметазидин не входит в этот перечень, следовательно, финансовое бремя такой терапии в Украине в настоящее время полностью ложится на пациента. Согласно знаковым исследованиям в области ППЛ, стоимость препаратов является важным фактором неприверженности (The Boston Consulting Group, 2003). Наряду с такими подходами, как оптимизация режима применения (1 раз в сутки), создание систем polypill с несколькими препаратами, наблюдение и напоминание, снижение финансового бремени лечения играют ключевую роль в успехе борьбы с неприверженностью лечению (Hamlen S., Hartzel B., 2011), и врачи должны знать о том, что эффективность качественных генерических препаратов не уступает таковой оригинальных средств, а назначение препарата более низкой стоимости при сохранении его эффективности и безопасности делает терапию более доступной для пациента и позволяет экономить его средства.

Ограничения исследования

Неинтервенционным обсервационным исследованиям присущ ряд ограничений, обусловленных их дизайном. Наиболее существенные ограничения настоящего исследования — риск систематической ошибки выбора субъектов исследования (поскольку в нем не предусмотрено рандомизации) и систематическая ошибка информации (поскольку в исследовании не было ослепления). Кроме того, неинтервенционный характер исследования делал невозможным проведение более тщательных лабораторных и/или инструментальных исследований, которые находятся вне рутинной клинической практики, но могли быть полезны для достижения целей и задач работы.

Выявленные в ходе исследования тенденции могли бы достичь статистической значимости при большем объеме выборки и меньшей внутригрупповой вариабельности некоторых показателей. Кроме того, при большем объеме выборки данные о побочных реакциях терапии могли бы быть более соответствующими существующей статистике, поскольку частота развития большинства побочных реакций при применении триметазидина является в целом крайне невысокой и действительно могла быть не установлена в исследовании с небольшой выборкой.

В то же время хороший уровень приверженности выполнения условий протокола исследователями и пациентами, а также результаты удаленного мониторинга дают основания считать, что результаты достоверны.

Выводы

Проведенное исследование предоставило новые доказательства, полученные в условиях рутинной клинической практики, о терапевтической эффективности и безопасности применения пролонгированных форм триметазидина (Т МВ и П MR) у пациентов с ИБС (ССН II–III ФК), получающих стандартную антиангинальную терапию.

В исследовании не установлено достоверных различий по изучаемым переменным в группах сравнения, следовательно, применение генерического препарата Т МВ (ООО «Фарма Старт», Украина) не уступает по эффективности и безопасности применению оригинального препарата П MR («Les Laboratoires Servier Industrie», Франция). Использование указанных препаратов сопровождалось высоким уровнем ППЛ без различий этого показателя между группами. В ходе исследования нежелательных реакций/явлений не отмечено, следовательно, подтвержден благоприятный профиль безопасности препаратов Т МВ и П MR.

Уведомления

Благодарности

Автор выражает признательность участникам исследования:

  • Гончару Евгению Вячеславовичу (ООО «Фармакси»);
  • Пивовару Сергею Николаевичу (ГУ «Национальный институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины», Харьков);
  • Кулаец Надежде Михайловне (Ивано-Франковский областной клинический кардиологический диспансер);
  • Комаровой-Лазько Ольге Владимировне (ННМЦ «Университетская клиника» ЗГМУ, Запорожье);
  • Киселеву Сергею Михайловичу (КУ «Городская клиническая больница экстренной и скорой медицинской помощи г. Запорожье»);
  • Киселевой Анне Валентиновне (КУ «Центр первичной медико-санитарной помощи № 1» Мелитопольского городского совета Запорожской области);
  • Прасол Инне Михайловне (17-я Городская клиническая многопрофильная больница, Харьков).

Финансирование

Спонсор исследования — ООО «Фарма Старт» (Украина).

Список использованной литературы

Получено 12.08.2019
UA-NP-TRID-PUB-082019-001

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.