Раціональна антибіотикотерапія: сучасні можливості | Медичний часопис

0 107

Резюме. Широка доступність антибіотиків внаслідок безрецептурного продажу, їх самовільне призначення та надмірне використання для лікування у разі нетяжких вірусних та вірусно-бактеріальних інфекцій, спричиняють розвиток антибіотикорезистентності, яка становить глобальну проблему для країн у всьому світі. За останні роки не винайдено жодного антибактеріального препарату нового класу для лікування інфекцій. Однак з року в рік помітно знижується чутливість мікроорганізмів до існуючих протимікробних засобів, формуються антибіотикорезистентні штами мікроорганізмів серед госпітальних та негоспітальних інфекцій. Тому вкрай важливим на сьогодні є раціональне застосування існуючих антибіотиків із врахуванням наявної антибіотикорезистентності збудника та фармакодинамічних і фармакокінетичних властивостей препарату. Одним із важливих заходів на шляху підвищення ефективного застосування антибактеріальних препаратів є їх раціональне застосування лікарями. З цією метою третій рік поспіль ГО «Українська асоціація за доцільне використання антибіотиків» разом із Благодійним фондом розвитку інновацій медицини «РІМОН» і ТОВ «Проджектс Інн» влаштовує освітні заходи для лікарів різних спеціальностей, присвячених раціональному використанню антибіотиків у клінічній практиці. Один із таких заходів — Конференція-засідання «Школа доцільного використання антибіотиків» — відбувся 30 січня 2020 р. в Харкові.

Бактеріальний синусит у дорослих: особливості лікування

Професор Ігор Березняков, президент ГО «Українська асоціація за доцільне використання антибіотиків», завідувач кафедри терапії Харківської медичної академії післядипломної освіти, нагадав, що в етіології гострого риносинуситу віруси займають 98–99,5%, бактерії, серед яких Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mora­xella catarrhalis, — лише 0,5–2%. Незважаючи на те що у дорослих це захворювання майже завжди вірусне, воно є п’ятою за значимістю причиною призначення антибіотиків лікарями первинної ланки.

Говорячи про міжнародні рекомендації щодо діагностики та лікування синуситу, доповідач звернув увагу на відмінність Європейських та Американських рекомендацій. Зокрема, Американські рекомендації визначають тривалість гострого риносинуситу — 4 тиж, Європейські — до 3 міс.

Діагностичними критеріями гострого риносинуситу є гнійне виділення з носа + закладеність носа або лицевий біль/відчуття тяжкості чи закладеність носа + лицевий біль/відчуття тяжкості (тривалість симптомів — до 4 тиж). Результати проведених досліджень свідчать, що ключовою обставиною, яка дозволяє клінічно діагностувати синусит, є клінічне судження лікаря, важливою ознакою також є гнійне виділення з носа, гугнявий голос, виділення з носових ходів тощо.

Для гострого бактеріального риносинуситу характерними є наявність не менше трьох із цих симптомів: виділення з носа (переважно з одного боку) і гнійний вміст у його порожнині, виражений локальний біль (переважно з одного боку), лихоманка (>38 °С), підвищення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), С-реактивного білка (СРБ), «друга хвиля» захворювання. Згідно з Американськими рекомендаціями, гострий бактеріальний риносинусит необхідно діагностувати у тому разі, якщо скарги або симптоми захворювання не покращуються впродовж не менше 10 днів після появи ознак ураження верхніх дихальних шляхів або скарги та симптоми захворювання знову погіршуються впродовж 10 днів після початкового поліпшення («друга хвиля» захворювання).

За даними авторів Кокрейнівського співробітництва, від 5 до 11 осіб із 100 із синуситами видужають швидше, застосовуючи антибіотики. При цьому у кожного восьмого хворого, який прийматиме антибіотики, розвинуться ті чи інші побічні ефекти. Автори не знайшли місця для антибіотиків у дорослих хворих з не­ускладненим гострим риносинуситом, однак цей висновок не поширюється на дітей, осіб з порушеним імунітетом і пацієнтів із тяжким перебігом захворювання.

На думку І. Березнякова, антибіотики слід призначати пацієнтам із початково тяжким перебігом захворювання (клінічне судження лікаря), «другою хвилею» захворювання (погіршення стану після початкового покращення), а також за відсутності поліпшення через 7–10 діб симптоматичного лікування без антибіо­тиків. Відповідно до Українських рекомендацій, антибактеріальна терапія (АБТ) призначається емпірично тим пацієнтам, які відповідають критеріям гострого бактеріального риносинуситу або тим, які мають тяжкий перебіг хвороби. Позитивну динаміку пропонують оцінювати через 1,5–2 дні, однак, за словами доповідача, це є грубою помилкою, оскільки дані метааналізу свідчать про те, що через 5 днів тільки у 4 із 10 пацієнтів із риносинуситом, які приймали антибіотик, настає покращення. Тому реально оцінювати ефективність втручання у хворих синуситом потрібно на 6-ту–7-му добу.

Відповідно до Американських рекомендацій, препаратом вибору у хворих із гострим бактеріальним риносинуситом є амоксицилін або амоксицилін/клавуланова кислота. Показано, що в Україні чутливість Streptococcus pneumoniae до цих препаратів становить 97%, Haemophilus influenzae — 100% до амоксициліну/клавуланової кислоти і 95% — до амоксициліну. Обидва антибіотики активні щодо ключових збудників синуситів, чутливість до них зберігається досить висока.

За словами доповідача, амоксицилін слід призначати хворим із нетяжким синуситом, оскільки цей препарат активний стосовно основних збудників, ефективний при лікуванні цього захворювання, безпечний, недорогий, має порівняно вузький спектр мікробіологічної активності. Амоксицилін/клавуланова кислота рекомендовані у ситуаціях, в яких імовірна антибіотикорезистентність (лікування антибіотиками в попередній місяць, неефективність попередньої АБТ, виникнення інфекцій, тісний контакт із дітьми у дошкільних закладах, куріння чи наявність курця в сім’ї тощо), хворим із середньотяжким і тяжким перебігом захворювання, включаючи синусит лобових та клиновидних пазух, хворим старечого віку (старше 65 років), із супутніми захворюваннями, включаючи цукровий діабет, хронічні захворювання серця, печінки, нирок тощо. Амоксицилін/клавуланова кислота у високих дозах призначають хворим, які в попередні 6 тиж приймали антибіотики з будь-якого приводу, у разі, коли стартова терапія амоксициліном виявилася неефективною, за наявності факторів ризику інфікування пеніцилінорезистентними пневмококами. Тривалість емпіричної АБТ становить 5–10 днів. При алергії на пеніцилін можуть призначатися доксициклін, респіраторні фторхінолони або пероральні цефалоспорини ІІІ покоління.

І. Березняков зазначив, що у хворих, які не реагують на лікування (погіршення чи відсутність покращення протягом 7 днів), потрібно виключити альтернативні діагнози та/чи ускладнення. При підтвердженні синуситу призначають амоксицилін/клавуланову кислоту (у високій дозі), респіраторні фторхінолони, доксициклін або кліндаміцин із пероральним цефалоспорином III покоління (цефподоксиму проксетил або цефіксим), при цьому тривалість терапії визначається індивідуально.

Симптоматична терапія у пацієнтів із гострим бактеріальним риносинуситом включає призначення інтраназальних кортико­стероїдів, анальгетиків, інтраназальних іригацій ізотонічним або гіпертонічним розчином кухонної солі тощо.

АБТ у разі нетяжкої негоспітальної пневмонії

Говорячи про АБТ у разі нетяжкої негоспітальної пневмонії, І. Березняков зазначив, що не є показаннями для її продовження чи модифікації такі клінічні ознаки і стани, як стійкий субфебрилітет (температура тіла 37,0–37,5 °С), остаточні зміни на рентгенограмі (інфільтрація, посилення легеневого малюнка), сухий кашель, зберігання хрипів при аускультації, підвищення ШОЕ, зберігання слабкості, пітливість.

Відповідно до рекомендацій Американського товариства з інфекційних хвороб (Infectious Diseases Society of America — IDSA) та Американського торакального товариства (American Thoracic Society — ATS), тривалість АБТ негоспітальної пневмонії має становити мінімум 5 днів за умови, що у хворого відсутня лихоманка протягом 48–72 год і є не >1 ознаки клінічної нестабільності (систолічний артеріальний тиск <90 мм рт. ст., частота серцевих скорочень >100 уд./хв, частота дихання >24/хв, сатурація киснем <90%, парціальний тиск кисню в артеріальній крові при диханні кімнатним повітрям <60 мм рт. ст.).

Доповідач навів результати метааналізів щодо застосування АБТ у разі нетяжкої негоспітальної пневмонії. Зокрема, показано, що короткі (не більше 6–7 днів) курси АБТ у дорослих хворих із нетяжкою негоспітальною пневмонією такі ж ефективні, як і триваліші. Доведена ефективність і безпека лікування пацієнтів із нетяжкою негоспітальною пневмонією 5-денними курсами азитроміцину (у стандартній дозі) і левофлоксацину (у високій дозі — 750 мг/добу). Крім того, азитроміцин у курсовій дозі 1,5 г можна застосовувати 3-денним курсом.

Критеріями достатності АБТ у пацієнтів із негоспітальною пневмонією є температура тіла <37,3 °С, відсутність симптомів інтоксикації, ознак дихальної недостатності, гнійної мокроти, негативної динаміки за даними рентгенологічного дослідження, лейкоцити крові <10∙109/л, нейтрофільні гранулоцити <80%, юні форми <6%.

Тривалість АБТ у разі негоспітальної пневмонії в оновлених рекомендаціях IDSA/ATS (2019) визначається на підставі затверджених ознак клінічної стабільності. Лікування антибіотиками має продовжуватися до досягнення хворим клінічної стабільності і становити загалом не менше 5 днів. Триваліші курси АБТ рекомендуються особам із негоспітальною пневмонією, ускладненою менінгітом, ендокардитом та іншими інфекціями, а також у тому разі, коли захворювання викликане деякими рідкими збудниками (Burkholderia pseudomallei та ін.). У хворих із тяжкою негоспітальною пневмонією, у яких відсутні інфекційні ускладнення, тривалість АБТ повинна становити 5 днів, при припущенні або підтвердженні етіологічної ролі метицилінрезистентного золотистого стафілококу (Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus — MRSA) або Pseudomonas aeruginosa — 7 днів.

І. Березняков зазначив, що у разі позитивної відповіді на лікування в перші 72 год тривалість терапії антибіотиками хворих з нетяжкою негоспітальною пневмонією становить 5 діб. Критерії задовільної відповіді на стартову АБТ, очевидно, будуть уточнюватися, але зараз відомі такі: температура тіла не вище 37,8 °С на кінець 3-ї доби лікування + наявність не більше однієї ознаки клінічної нестабільності. Триваліша терапія (>5 днів) може знадобитися пацієнтам з гіршою відповіддю на лікування, зі стафілококовою негоспітальною пневмонією з бактеріємією, з ускладненою негоспітальною пневмонією (емпієма, абсцес), з легіонельозною негоспітальною пневмонією.

Доповідач підкреслив, що універсальної відповіді на запитання щодо оптимальної тривалості АБТ нетяжких негоспітальних пневмоній немає. У кожному конкретному випадку її тривалість залежатиме від терміну досягнення клінічного ефекту, стану імунітету, вихідної тяжкості захворювання, наявності супутніх захворювань та/чи ускладнень, вибору антибіотика тощо.

АБТ у госпіталізованих пацієнтів із пневмонією

Говорячи про терапію у госпіталізованих пацієнтів із пневмонією, І. Березняков нагадав, що негоспітальна пневмонія виникає в перші два дні з моменту госпіталізації з будь-якого приводу (інфаркт, інсульт, ревматоїдний артрит тощо), нозокоміальна — ≥48 год після госпіталізації. Виділяють також ранню (виникає на 3-тю–5-ту добу з моменту госпіталізації) та пізню (виникає на ≥6-ту добу) нозокоміальну пневмонію. В етіології нозокоміальної пневмонії ентеробактерії, неферментуючі бактерії, стафілококи займають 51%, MRSA — 10%. Саме тому при виборі антибіотика важливо, щоб він був активним як щодо стафілококів, так і стосовно неферментуючих бактерій та ентеробактерій.

Згідно з Американськими рекомендаціями як емпірична АБТ у разі нозокоміальної пневмонії рекомендовано антибіотик, активний стосовно Staphylococcus aureus, а також щодо Pseudomonas aeruginosa та інших грамнегативних бактерій. Не рекомендується застосовувати аміноглікозид як єдиний антипсевдомонадний засіб. Пропонується дозувати антибіотик на основі фармакокінетичних/фармакодинамічних даних, а також застосовувати подовжені або тривалі курси введення β-лактамних антибіотиків замість стандартного болюсного введення. Тривалість лікування антибіотиками повинна становити 7 днів.

І. Березняков звернув увагу на те, що лікування антибіотиками для внутрішньовенного (в/в) введення в попередні 90 днів є значимим фактором ризику того, що нозокоміальна пневмонія викликана множинно стійкими патогенами, MRSA чи Pseudomonas aeruginosa. Саме тому перед призначенням терапії обов’язково потрібно з’ясувати у пацієнта його антибактеріальний анамнез (чи лікувався він антибіотиками, особливо в/в, будь-якого класу в попередні 3 міс).

Фактори ризику смертності включають потребу у штучній вентиляції легень внаслідок пневмонії та септичний шок, фактори ризику MRSA — лікування антибіотиками в/в у попередні 90 днів і лікування у відділенні, де поширеність MRSA невідома або >20% серед усіх ізолятів Staphylococcus aureus. Крім того, ймовірність інфікування MRSA підвищується, якщо пацієнт у минулому був носієм MRSA. За наявності факторів, які підвищують імовірність грамнегативної інфекції, а також у осіб зі структурними захворюваннями легень (бронхоектази, муковісцидоз), які підвищують імовірність грамнегативної інфекції, рекомендуються два антипсевдомонадних антибіотики.

Відповідно до Американських рекомендацій, у хворих із невисоким ризиком смертності за відсутності факторів, які підвищують імовірність MRSA, рекомендований піперацилін/тазобактам або цефепім, або левофлоксацин, або іміпенем, або меропенем; за наявності факторів, які підвищують імовірність MRSA — один із вищезазначених антибіотиків + ванкоміцин або лінезолід. У хворих з високим ризиком смертності або які отримували антибіотик в/в у попередні 90 днів, рекомендовано призначення двох антибіотиків (уникати двох β-лактамів): піперацилін/тазобактам або цефепім чи цефтазидим, або левофлоксацин чи ципрофлоксацин, або іміпенем чи меропенем, або амікацин чи гентаміцин, або тобраміцин + ванкоміцин чи лінезолід.

Алгоритм емпіричної АБТ, згідно з Європейськими рекомендаціями, включає оцінку ризику того, що пневмонія викликана множинними стійкими патогенами. Якщо ризик цього невисокий і низький ризик смертності, призначають монотерапію (ертапенем, цефтріаксон, цефотаксим або левофлоксацин). При високому ризику колонізації множинно стійкими патогенами та/чи ризику смертності >15% у хворих із септичним шоком призначають два антибіотики, активні щодо грамнегативних бактерій і псевдомонад, +/– лікування MRSA, без септичного шоку — один антибіотик, активний стосовно грамнегативних бактерій.

Британські рекомендації для лікування пацієнтів із нозокоміальною пневмонією рекомендують призначати антибіотики per os. В/в антибіотики — вибір при тяжких симптомах (наприклад при сепсисі) або підвищеному ризику резистентності. Через 48 год слід оцінити можливість переводу на ступінчасту терапію, подов­жити АБТ (весь курс — 5 днів), потім розглянути припинення терапії у клінічно стабільних хворих.

Доповідач зазначив, що підвищений ризик резистентності можливий у разі появи ознак пневмонії через >5 днів з моменту госпіталізації, супутнього тяжкого захворювання легень або імуносупресії, нещодавнього застосування антибіотиків широкого спектра дії, колонізації множинно стійкими бактеріями, нещодавнього контакту із закладами охорони здоров’я чи соціальної допомоги перед нинішньою госпіталізацією.

АБТ у разі інфекцій сечовивідних шляхів

Велику заінтересованість слухачів викликала доповідь І. Березнякова, присвячена оптимальній тривалості АБТ у разі інфекцій сечовивідних шляхів. Доповідач зазначив, що антибіотики вибірково пригнічують ріст або знищують лише бактеріальних збудників захворювання. Негативні результати при лікуванні інфекційних захворювань можуть бути зумовлені не лише власне інфекцією, а й виникненням ускладнень основного захворювання або декомпенсацією супутніх захворювань. Зазвичай клінічну ефективність АБТ оцінює лікар, її тривалість також визначається суб’єктивним судженням лікаря. Визначити адекватну тривалість лікування можна, враховуючи не лише клінічну картину захворювання, але й результати клінічних досліджень, які дозволяють оцінити мікробіологічну та клінічну ефективність АБТ, можливість використання біомаркерів, значимість лабораторних та інструментальних досліджень, доцільність впровадження нових технологій розумного застосування антибіотиків тощо.

У більшості хворих АБТ припиняють у тому разі, коли лікар прийшов до висновку про настання клінічного ефекту (у хворих із життєзагрозливими інфекціями — і до стабілізації клінічного стану), тривалість АБТ відповідає або перевищує мінімально рекомендовану діючими локальними/національними/міжнародними рекомендаціями, які базуються на результатах клінічних досліджень. Виняток — короткі курси АБТ окремими антибіотиками (наприклад однократне застосування фосфоміцину при циститі) до настання клінічного ефекту.

І. Березняков продемонстрував результати різних метааналізів і досліджень стосовно ефективності та оптимальної тривалості застосування АБТ при інфекціях сечовивідних шляхів. Зокрема, доведено, що лікування пацієнтів із гострим неускладненим циститом однією дозою антибіотика поступається за ефективністю тривалішій АБТ (єдиний виняток — фосфоміцину трометамол). 3-денна терапія ко-тримоксазолом та фторхінолонами і 5-денна нітрофурантоїном та β-лактамами є адекватними за тривалістю курсами АБТ для лікування хворих із гострим неускладненим циститом. 5-денна терапія лево­флоксацином у високій дозі та 7-денна ципрофлоксацином у стандартному дозуванні ефективні для лікування жінок із гострим пієлонефритом. Показано, що у пацієнтів із пієлонефритом і септичними інфекціями сечовивідних шляхів 7-денна терапія еквівалентна тривалішій щодо клінічних і мікробіологічних результатів, зокрема у хворих із бактеріємією. У пацієнтів з урологічними аномаліями деякі докази свідчать про необхідність тривалішої АБТ.

Жінки з лихоманкою та інфекціями сечовивідних шляхів різного ступеня тяжкості (незалежно від наявності супутніх захворювань) можуть лікуватися пероральними фторхінолонами протягом 7 днів. Тривалість оптимальної АБТ фторхінолонами у чоловіків становить 14 днів. При цьому відмінності у пізній клінічній ефективності між 7- та 14-денною АБТ відсутні. Тривалість оптимальної АБТ фторхінолонами у чоловіків із лихоманкою та інфекціями сечовивідних шляхів, імовірно, становить 14 днів.

Пробіотики в боротьбі з антибіотикорезистентністю

Владислав Березняков, асистент кафедри загальної практики — сімейної медицини Харківської медичної академії післядипломної освіти, у своєму виступі розповів про можливості застосування пробіотиків для боротьби з антибіотикорезистентністю. Він звернув увагу на те, що причинами резистентності є незрозумілі мутації бактеріального геному, транс­локація генів резистентності, призначення антибіотиків при вірусних захворюваннях, підвищення дози антибіотиків і тривалості лікування, одночасне застосування ≥2 антибіотиків. Серед багатьох стратегій, спрямованих на обмеження резистентності до антибіотиків, заслуговують на увагу розумне використання антибіотиків, застосування рослинних лікарських засобів та пробіотиків. Зокрема, пробіотики не сприяють поширеності антибіотикорезистентності, знижують ризик антибіотикоасоційованої діареї та деяких інфекцій за рахунок своїх імуномодулюючих ефектів.

В. Березняков зазначив, що на сьогодні існують певні можливості використання пробіотиків для боротьби з резистентністю: для профілактики колонізації слизової оболонки антибіотикорезистентними бактеріями, з лікувальною метою (замість антибіотиків), для профілактики інфекцій (і подальшого застосування антибіотиків), для профілактики (інфекційних) ускладнень АБТ, які можуть потребувати зміни режиму застосування антибіотиків.

Відомо, що пробіотики мають прямі (боротьба за поживні ресурси, пряма перешкода адгезії, секреція антимікробних речовин, токсинів, пептидів тощо) та непрямі (збільшення кількості лімфоцитів, продукції слизу, бар’єрна функція тощо) механізми колонізаційної резистентності. Пробіотики також прийнято ділити на ті, які утворюють (наприклад Bacillus clausii), та ті, які не утворюють спори (наприклад Lactobacillus spp.), вони відрізняються між собою стабільністю в теплих умовах, стійкістю в кислому середовищі, колонізацією слизової оболонки кишечнику спорами та вегетативними формами. Показано, що у хворих з діареєю можливими механізмами позитивних ефектів Bacillus clausii є колонізація вільних екологічних ніш, конкуренція за адгезію до епітеліальних клітин, продукція антимікробних пептидів у просвіт кишечнику.

Що стосується можливого використання пробіотиків з лікувальною метою, то відповідно до огляду, опублікованому в базі даних Кокрейнівського співробітництва, який включав 63 рандомізованих клінічних дослідження (РКД) щодо застосування пробіотиків для лікування у разі гострої інфекційної діареї, у групі пробіотиків середня частота випорожнень на другу добу була статистично значимо нижчою порівняно з плацебо, середня тривалість діареї також була меншою. Доповідач зазначив, що насправді доказова база щодо пробіотиків гетерогенна (немає штамів зі специфічними ефектами), тому довести, чи працюватиме той чи інший препарат у цьому клінічному випадку, буває досить складно. У зазначеному огляді підтверджена бактеріальна діарея виявилася в чотирьох дослідженнях, а позитивний вплив пробіотиків на консистенцію випорожнень встановлений тільки в одному. Більшість епізодів гострої діареї — неускладнені, схильні до самовиліковування і не потребують специфічної терапії, а тому незрозуміло, чи хворий вилікувався сам, чи за допомогою пробіотиків.

Кокрейнівський огляд (12 РКД) з використання пробіотиків для профілактики інфекцій верхніх дихальних шляхів продемонстрував ефективність пробіотиків, зокрема, зменшувалася кількість епізодів інфекцій верхніх дихальних шляхів, кількість пацієнтів, яким була показана АБТ, тривалість АБТ (у тих випадках, де вона буда показана).

Можливе застосування пробіотиків також для профілактики інфекційних ускладнень АБТ, які можуть потребувати зміни режиму терапії. Зокрема, при використанні пробіотиків для профілактики діареї, асоційованої з Clostridium difficile, захворюваність знижувалася у більше ніж 3 рази, але при цьому пробіотики позитивно впливали лише на діарею, а не на саму інфекцію.

Продовжуючи свій виступ, В. Березняков звернув увагу на питання застосування пробіотиків в ад’ювантній терапії на додаток до стандартних ерадикаційних схем терапії Helicobacter pylori, навівши результати метааналізів та досліджень. Показано, що при додаванні до стандартної ерадикаційної схеми Saccharomyces boulardii збільшувалася частка ерадикації (в середньому на 5–7%). Доведено, що додавання пробіотиків до стандартної потрійної схеми ерадикації Helicobacter pylori підвищує ступінь ерадикації (особ­ливо виражений цей ефект у пацієнтів монголоїдної раси), сприяє зменшенню кількості побічних ефектів, зокрема діареї.

Метааналіз 2019 р. щодо ефективності та безпеки пробіотиків в ерадикації Helicobacter pylori продемонстрував, що застосування пробіотиків до та під час проведення ерадикації, а також тривалість курсу пробіотиків ≥2 тиж збільшували частку ерадикації. Найкращі результати отримано при застосуванні квадротерапії зі включенням препаратів вісмуту і додаванням пробіотиків, а також при застосуванні Lactobacillus spp. і комбінованих препаратів.

Під час роботи Конференції також були представлені доповіді, присвячені проблемним питанням діагностики та терапії гострого бронхіту, кашлю у хворих на негоспітальну пневмонію, загострень хронічного обструктивного захворювання легень у осіб із поєднаною гіпертонічною хворобою, антибіотикопрофілактиці в хірургії, особливостям проведення спірометрії.

Школа доцільного застосування антибіотиків викликала велику заінтересованість з боку практикуючих лікарів. За словами організаторів заходу, в цьому році заплановано проведення циклу із 20 подібних шкіл у режимі конференцій-засідань та відеоконференцій в інших містах України.

Марина Колесник,
фото автора

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.