Проект настанови «Лікарські засоби. Порядок проведення інспектування виробництва лікарських засобів на відповідність вимогам належної виробничої практики»

0 56

Проект

наданий ООРММП України

НАСТАНОВА
______________________________________________

ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ.
ПОРЯДОК ПРОВЕДЕННЯ ІНСПЕКТУВАННЯ ВИРОБНИЦТВА ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
НА ВІДПОВІДНІСТЬ ВИМОГАМ НАЛЕЖНОЇ ВИРОБНИЧОЇ ПРАКТИКИ

СТ-Н МОЗУ 42-4.1: 2017
Видання офіційне
Київ

Міністерство охорони здоров’я України
2017

ПЕРЕДМОВА

1 РОЗРОБЛЕНО:

ПЕРЕКЛАД ТА НАУКОВО-ТЕХНІЧНЕ РЕДАГУВАННЯ:

2 РЕКОМЕНДОВАНО ДО ПРИЙНЯТТЯ:

ПРИЙНЯТО ТА НАДАНО ЧИННОСТІ: наказом Міністерства охорони здоров’я України від ____ ________ 20____ року №

3 Настанова відповідає

4 УВЕДЕНО ВПЕРШЕ

ЗМІСТ

1 Сфера застосування 1
2 Нормативні посилання 2
3 Терміни та визначення понять 5
4 Познаки та скорочення 10
5 Основні засади та принципи інспектування виробництва лікарських засобів на відповідність вимогам належної виробничої практики  

11

6 Модель ризик-орієнтованого планування інспектування виробництва лікарських засобів  

13

6.1 Вступ 13
6.2 Сфера застосування 14
6.3 Процедура присвоєння кваліфікації ризику для виробничої дільниці  

15

7 Загальні підходи до організації проведення інспектування виробництва лікарських засобів  

22

7.1 Основні засади інспектування 22
7.2 Основні види інспектування 23
8 Фармацевтичний інспекційний орган 25
8.1 Загальні принципи 25
8.2 Порядок ведення документації фармацевтичним інспекційним органом  

27

8.3 Процедури інспектування 28
8.4 Ресурси фармацевтичного інспекційного органу 29
8.5 Управління ризиками та внутрішній аудит діяльності 30
8.6 Поліпшення якості та коригувальні /запобіжні заходи 30
8.7 Видача та вилучення ліцензій та сертифікатів GMP 31
8.8 Субпідряд та оцінювання 33
9 Планування та підготовка до проведення інспектування 34
9.1 Загальні вимоги 34
9.2 Використання інструменту управління ризиками для якості при плануванні інспекцій  

36

9.3 Визначення обсягу та дати проведення наступного інспектування. 42
9.4  Витрати часу для проведення інспектування 43
10  Етапи проведення інспектування 45
10.1 Повідомлення про проведення інспектування 45
10.2 Проведення першої зустрічі 45
10.3 Інспекція приміщень підприємства 46
10.4 Заключна зустріч 48
10.5 Підготовка звіту за результатами інспектування 49
10.6 Періодичність інспектування 50
10.7 Управління якістю дій інспектора 50
11 Порядок дій щодо підозрюваних дефектів якості лікарських засобів та система швидкого оповіщення  

51

12 Основні підстави для виникнення необхідності проведення інспектування за місцем діяльності виробників  

52

Додаток А. Відомості для застосування інструменту управління ризиками для якості  

56

Додаток Б. Перелік типових порушень вимог GMP, які виявляються під час інспектування, та їх категорія виходячи із оцінки ризиків для пацієнта  

 

60

Додаток В. Проведення загального інспектування GMP виробництва лікарського засобу  

75

Додаток Г. Проведення загального інспектування GMP виробництва лікарського засобу, що подається на державну реєстрацію в Україні  

77

Додаток Д. Проведенні інспектування виробництва досліджуваних лікарських засобів  

82

Додаток Е. Проведення інспектування виробництва активних фармацевтичних інгредієнтів  

87

Додаток Ж. Формат Звіту за результатами інспектування – єдиний формат ЄС  

91

Додаток И. Витрати часу на проведення інспектування 95
Додаток К. Процедура розгляду серйозної невідповідності вимогам належної виробничої практики  

98

Додаток Л. Рекомендації про відкладення повторного інспектування на підставі інформації про відповідність вимогам належної виробничої практики від строгого регуляторного органу  

 

106

Бібліографія 108

НАЦІОНАЛЬНИЙ ВСТУП

Настанова «Лікарські засоби. Порядок проведення інспектування виробництва лікарських засобів на відповідність вимогам належної виробничої практики» є нормативним документом, розробленим відповідно до документів EMA / 572454/2014/ Rev17 «Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information» («Збірка процедур Європейського Співтовариства по проведенню інспектування та обміну інформацією»). У настанові представлено  підходи до планування та проведення інспектування виробництв лікарських засобів на відповідність вимогам належної виробничої практики. Ця настанова буде регулярно переглядатися відповідно до змін і доповнень, що вносяться до «Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information».

В настанові викладено вимоги, якими має керуватись уповноважений орган України при плануванні та проведенні інспектування вітчизняних виробників  та імпортерів лікарських засобів, досліджуваних лікарських засобів та активних фармацевтичних інгредієнтів на відповідність виробництва вимогам належної виробничої практики.

Структурно, настанова складається з 12 розділів та 10 Додатків:

  • Розділи настанови:
1 Сфера застосування
2 Нормативні посилання
3 Терміни та визначення понять
4 Познаки та скорочення
5 Основні засади та принципи інспектування виробництва лікарських засобів на відповідність вимогам належної виробничої практики
6 Модель ризик-орієнтованого планування інспектування виробництва лікарських засобів

7 Загальні підходи до організації проведення інспектування виробництва лікарських засобів

8 Фармацевтичний інспекційний орган

9 Планування та підготовка до проведення інспектування
10 Етапи проведення інспектування
11 Порядок дій щодо підозрюваних дефектів якості лікарських засобів та система швидкого оповіщення
12 Основні підстави для виникнення необхідності проведення інспектування за місцем діяльності виробників.

Додатки настанови:

Додаток А. Відомості для застосування інструменту управління ризиками для якості

Додаток Б. Перелік типових порушень вимог GMP, які виявляються під час інспектування, та їх категорія виходячи із оцінки ризиків для пацієнта

Додаток В. Проведення загального інспектування GMP виробництва лікарського засобу

Додаток Г. Проведення загального інспектування GMP виробництва лікарського засобу, що подається на державну реєстрацію в Україні

Додаток Д. Проведення інспектування виробництва досліджуваних лікарських засобів

Додаток Е. Проведення інспектування виробництва активних фармацевтичних інгредієнтів

Додаток Ж. Формат Звіту за результатами інспектування – єдиний формат ЄС

Додаток И. Витрати часу на проведення інспектування

Додаток К. Процедура розгляду серйозної невідповідності вимогам належної виробничої практики

Додаток Л. Рекомендації про відкладення повторного інспектування на підставі інформації про відповідність вимогам належної виробничої практики від строгого регуляторного органу.

Розділи та Додатки настанови  розроблені на основі «Збірки процедур Європейського Співтовариства по проведенню  інспектування та обміну інформацією» (EMA/572454/2014 Rev 17, 3 October 2014), а також з використанням наступних документів: EN ISO/IEC 17020:2005 «Загальні критерії роботи різних видів контролюючих органів»; EN ISO/IEC 17023:2006 «Загальні вимоги до органів, які проводять оцінювання та сертифікацію/ реєстрацію системи якості»; ISO 9001-2015 «Системи менеджменту якості – Вимоги»; ISO 9004-2000 «Система менеджменту якості: настанови щодо поліпшення показників»; ISO 19011:2011 «Настанови щодо здійснення аудитів систем управління якості та/або екологічного управління»; PI 002-1:2000 «Рекомендації по вимогам до системи якості для фармацевтичних інспекційних органів»; «Збірка процедур Співтовариства з адміністративної співпраці та гармонізації інспектування із поправками» (травень 2001 р.), «Порядок проведення семінарів PIC-PIC/S по системам якості для фармацевтичних органів» (1998).

НАСТАНОВА

___________________________________________________________

ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Порядок проведення інспектування виробництва лікарських засобів
на відповідність вимогам належної виробничої практики

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Порядок проведения инспекции производства лекарственных средств
на соответствие требованиям надлежащей производственной практики

MEDICINAL PRODUCTS

The procedure of inspection of medicinal products manufacturing
for compliance with the requirements of good manufacturing practice

Чинна від _________

1 СФЕРА ЗАСТОСУВАННЯ

Ця настанова установлює принципи та правила інспектування суб’єкта господарювання щодо оцінки відповідності фармацевтичної системи якості та фактичного стану наявних умов виробництва лікарських засобів та умов контролю якості чинним в Україні вимогам належної виробничої практики з метою гармонізації процедур інспектування, періодичності проведення  інспектування та порядку подальших дій, забезпечуючи системний підхід до оцінювання та прийняття рішень уповноваженим органом. Настанова розроблена відповідно до Законів України «Про лікарські засоби», «Про ліцензування видів господарської діяльності», «Про основні засади державного нагляду (контролю) у сфері господарської діяльності», чинної Концепції адміністративної реформи в Україні, затвердженої Указом Президента № 810/98 від 22 липня 1998 року та вимог основних положень директив 2001/83/ЄС, 2003/94/ЄС Європейського Парламенту та Ради ЄС, рекомендацій міжнародної Системи співробітництва фармацевтичних  інспектування (PIC/S) (документ РІ 002), Всесвітньої організації охорони здоров’я (WHO TRS № 908, 2003) та «Збірки процедур Європейського Співтовариства по проведенню  інспектування та обміну інформацією» (EMA/572454/2014 Rev. 17, 3 October 2014). У настанові визначені підходи до використання ефективного та якісного інструмента управління ризиками для якості при плануванні періодичності та обсягу проведення інспектування фармацевтичних підприємств, а також при прийнятті регуляторних рішень.

Сфера застосування цього документа охоплює наступне:

 планування та проведення регулярного інспектування виробництва АФІ та готових лікарських засобів на відповідність вимогам належної виробничої практики уповноваженим органом, який здійснює інспектування;

— планування та проведення інспектування виробництва досліджуваних лікарських засобів на відповідність вимогам належної виробничої практики уповноваженим органом, який здійснює інспектування;

— подальші дії, такі як присвоєння нової категорії ризику виробничій дільниці після отримання нової інформації про неї чи її продукцію (типи нової інформації можуть включати дані про дефекти якості, відкликання продукції, результати дослідження ринкового нагляду тощо).

Цей документ застосовують інспектори уповноваженого органу та/або фахівці, які залучаються уповноваженим органом до проведення інспектування, а також виробники, які мають ліцензію на здійснення господарської діяльності з виробництва лікарських засобів, для підготовки до інспектування.

Методологія ризик-орієнтованого планування інспектування з дотримання вимог належної виробничої практики не стосується аптечної діяльності, де відсутні відповідні дільниці.

2 НОРМАТИВНІ ПОСИЛАННЯ

У цій настанові є посилання на такі нормативні документи:

Закон України «Про лікарські засоби»

Закон України «Про ліцензування видів господарської діяльності»

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2016 Лікарські засоби. Належна виробнича практика.

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9).

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011 Лікарські засоби. Фармацевтична система якості (ICH Q10).

Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.8:2016 Лікарські засоби. Формалізоване загальне оцінювання ризиків з метою встановлення відповідної належної виробничої практики для допоміжних речовин, використовуваних в лікарських препаратах для людини.

Постанова КМУ від 30 листопада 2016 р. № 929 «Про затвердження Ліцензійних умов провадження господарської діяльності з виробництва лікарських засобів, оптової та роздрібної торгівлі лікарськими засобами, імпорту лікарських засобів (крім активних фармацевтичних інгредієнтів)».

Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council, of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use // Official Journal of the European Communities. – L 311, 28.11.2001 (Директива 2001/83/ЄC Європейського Парламенту та Ради від 6 листопада 2001 року про кодекс Співтовариства відносно лікарських препаратів, призначених для застосування).

Directive 2001/82/EC of the European Parliament and of the Council; of 6 November 2001 on the Community code relating to veterinary medicinal products // Official Journal of the European Communities. – L 311, 07.08.2009 (Директива 2001/82/ЄС Європейського Парламенту та Ради від 6 листопада 2001 року про кодекс Співтовариства щодо ветеринарних лікарських засобів).

Commission Directive 2003/94/EC of 8 October 2003 laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use// Official Journal of the European Union. – L 262/22, 14.10.2003 (Директива Комісії 2003/94/ЄС від 08 листопада 2003 року, яка встановлює принципи і правила належної виробничої практики щодо лікарських засобів, призначених для застосування людиною, та досліджуваних лікарських засобів, призначених для застосування людиною).

Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information // EMA/572454/2014 Rev 17, Compliance and Inspection – European Medicines Agency, 2014 (Збірник процедур Співтовариства з питань інспектування та обміну інформацією).

PI 002-3:2007. PIC/S Recommendation on Quality Systems Requirements for Pharmaceutical Inspectorates // PIC/S Secretariat. – 25 September 2007 (PI 002-3 «Рекомендації PIC/S щодо вимог до системи управління якістю фармацевтичних інспекторатів»).

PI-37-1 – Рекомендована модель ризик-орієнтованого планування інспектування у середовищі GMP.

WHO TRS 902, Annex 8 «Quality Systems Requirements for National Good Manufacturing Practice Inspectorates» // World Health Organization WHO Technical Report Series, N 902, 2002 (ВООЗ TRS 902, Додаток 8 «Вимоги до систем якості національних GMP інспекторатів»).

Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use // Official Journal of the European Communities. – L 121, 07.08.2009 (Директива 2001/20/ЄС Європейського Парламенту та Ради від 4 квітня 2001 року про гармонізацію законодавств, правил і адміністративних постанов країн-членів ЄС, щодо реалізації якісної клінічної практики при проведенні клінічних випробувань лікарських засобів, призначених для застосування людиною).

EMA/INS/GMP/79766/2011 Quality Risk Management (ICH Q9), 31 January 2011 (нормативний документ Європейського агентства з лікарських засобів від 31 січня 2011 року про Управління ризиками для якості (ICH Q9)).

EMA/INS/GMP/79818/2011 Pharmaceutical Quality System (ICH Q10), 31 January 2011 (нормативний документ Європейського агентства з лікарських засобів від 31 січня 2011 року про Фармацевтичну систему якості (ICH Q10)).

Довідкові джерела інформації наведено в національному додатку «Бібліографія».

3 ТЕРМІНИ ТА ВИЗНАЧЕННЯ ПОНЯТЬ

Нижче подано терміни, вжиті в цьому документі, та визначення позначених ними понять:

3.1 активний фармацевтичний інгредієнт (далі – АФІ) ctive pharmaceutical ingredient (API) [1].

Будь-яка речовина чи суміш речовин, що призначена для використання у виробництві лікарського засобу і під час цього використання стає його активним інгредієнтом. Такі речовини мають фармакологічну чи іншу безпосередню дію на організм людини, у складі готових форм лікарських засобів їх застосовують для лікування, діагностики чи профілактики захворювання, для зміни стану, структур або фізіологічних функцій організму, для догляду, обробки та полегшення симптомів.

3.2 атестована лабораторія (certified laboratory)

Лабораторія з контролю якості та безпеки лікарських засобів, яка пройшла галузеву атестацію Державною службою України з лікарських засобів та контролю за наркотиками (далі — Держлікслужба України).

3.3 виробник лікарських засобів (manufacturer of a medicinal product)

Суб’єкт господарювання, який здійснює хоча б один із етапів виробництва лікарських засобів та має ліцензію (дозвіл) на виробництво лікарських засобів (якщо останнє передбачено національним законодавством країни, на території якої знаходяться виробничі потужності виробника).

3.4 виробництво лікарських засобів (manufacture of medicines)

Діяльність, пов’язана із серійним випуском лікарських засобів, яка включає всі або хоча б одну з операцій щодо технологічного процесу, контролю якості, видачі дозволу на випуск (сертифікації) серії, а також закупівлі матеріалів і продукції, зберігання, оптової торгівлі (дистрибуції) лікарських засобів власного виробництва.

3.5 висновок щодо підтвердження відповідності умов виробництва лікарського засобу вимогам належної виробничої практики (далі – Висновок) (opinion on the conformity of production conditions medicine GMP)

Документ, виданий Держлікслужбою України, який засвідчує, що за результатами проведеної спеціалізованої експертизи поданих документів офіційний документ щодо відповідності виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики, виданий уповноваженим органом країни — члена PIC/S, вважається таким, що підтверджує відповідність умов виробництва лікарських засобів чинним в Україні вимогам належної виробничої практики.

3.6 заявник (applicant)

суб’єкт господарювання — власник реєстраційного посвідчення (торгової ліцензії) та/або ліцензії на виробництво лікарських засобів, який подає до Держлікслужби України особисто або через уповноважену особу (представника), що знаходиться в Україні, заяву на видачу сертифіката відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики або заяву на видачу висновку щодо підтвердження відповідності умов виробництва лікарського засобу вимогам належної виробничої практики  та який відповідає за достовірність наданої інформації та документів;

3.7 звіт за результатами інспектування (Report about the results of the inspection)

Звіт, який складається інспектором Держлікслужби України за результатами інспектування складений відповідно до шаблону, прийнятого у ЄС, із зазначенням, чи відповідає інспектоване підприємство вимогам належної виробничої практики затвердженої в Україні і гармонізованою, зокрема до вимог Директив 2003/94/ЄС та/або 91/412/ЄС, або чи є прийнятним виробник щодо відповідної продукції.

3.8 зразок від серії (sample from the series)

Частина від серії, відібрана таким чином і в такій кількості, що є репрезентативною для всієї серії.

3.9 інспектор (inspector)

Посадова особа Держлікслужби України та/або фахівець, який залучається нею, має вищу освіту за однією з таких спеціальностей: фармація, технологія фармацевтичних препаратів, хімія, хімічна технологія, біологія, біотехнологія, має досвід роботи у виробництві лікарських засобів, контролі якості, управлінні (забезпеченні) якістю або створенні лікарських засобів та має підтвердження компетентності з питань належної виробничої практики.

3.10 інспектування (inspection)

Інспектування (перевірка) – процедура оцінки відповідності фармацевтичної системи якості підприємства (виробничої дільниці) та фактичного стану наявного виробництва лікарських засобів чинним в Україні вимогам GMP за місцем провадження діяльності (адресою розташування виробничих потужностей);

3.11 країна – член PIC/S (country – member of PIC/S)

Країна, що має уповноважений орган у сфері контролю якості лікарських засобів, який є членом міжнародної Системи співробітництва фармацевтичних  інспекцій (Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme, PIC/S).

3.12 критичне порушення (critical violation)

Порушення (невідповідність) вимог GMP або вимог реєстраційного досьє на лікарський засіб, яке призвело або може призвести до виробництва неякісного лікарського засобу, оптової, роздрібної торгівлі неякісними лікарськими засобами, що можуть завдати шкоди здоров’ю або життю людини.

3.13 лабораторний аналіз (laboratory analysis)

Аналіз зразків лікарських засобів на відповідність вимогам специфікації якості за методами контролю якості лікарських засобів, які зазначені в матеріалах реєстраційного досьє або методами, встановленими Державною фармакопеєю України, шляхом проведення відповідних випробувань в атестованій лабораторії, результатом якої є письмовий висновок про якість серії лікарського засобу.

3.14 лікарський засіб критичного рівня ризику (critical risk medicine)

Лікарський засіб, для якого виконується будь-яка з таких умов: вузький терапевтичний індекс; висока токсичність; стерильний продукт; біологічний лікарський препарат або складний виробничий процес, проте лікарські засоби низького рівня ризику не можуть розглядатися як критичні, навіть якщо для їх виробництва застосовуються складні виробничі процеси.

3.15 лікарський засіб високого рівня ризику  (highrisk medicine)

Лікарський засіб, що може становити ризик для здоров’я людини навіть при малих кількостях внаслідок перехресної контамінації продуктами, які включають, але не обмежуються пеніцилінами, певними цитотоксинами та біологічними лікарськими засобами.

3.16 лікарські засоби низького рівня ризику (lowrisk medicine)

Лікарські засоби, такі як: місцевого застосування для терапії проти акне; лікарські засоби проти лупи; антисептичні очищувачі шкіри; протигрибкові лікарські засоби для ніг; продукція по догляду за шкірою, яка містить лікарські засоби; засоби захисту від сонячних опіків; льодяники від болю в горлі або кашлю, лікарські засоби, аналогічні їм, а також які не відносяться до стерильних або рецептурних лікарських засобів.

3.17 ліцензіат (licensee)

Суб’єкт господарювання, який має ліцензію на провадження встановленого законом виду господарської діяльності.

3.18 належна виробнича практика (Good Manufacturing Practice, GMP)

Частина управління якістю, яка гарантує, що лікарські засоби постійно виробляються і контролюються відповідно до стандартів якості, які відповідають їх призначенню, а також відповідно до вимог реєстраційного досьє, досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань або специфікації на цю продукцію.

3.19 несуттєве порушення (minor violations)

Порушення вимог GMP, яке не належить до критичних або суттєвих порушень (така класифікація присвоюється, якщо невідповідність оцінена як така або якщо не вистачає інформації для оцінки невідповідності як критичної чи суттєвої).

3.20 офіційний документ щодо відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам GMP (official document of compliance of production of medicines with the GMP requirements)

Сертифікат відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам GMP, виданий уповноваженим органом країни – члена PIC/S, або ліцензія на виробництво лікарських засобів (якщо уповноваженим органом країни – члена PIC/S не передбачена видача сертифіката відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам GMP).

3.21 складний виробничий процес (difficult manufacturing process)

Процес, для якого навіть незначні відхилення в контрольних параметрах можуть призвести до отримання неоднорідного продукту або продукту, який не відповідає вимогам специфікації (наприклад, процеси гомогенізації або грануляції для твердих лікарських форм з низькою дозою, препарати пролонгованої або відкладеної дії, стерильні продукти).

3.22 сертифікат відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам GMP (далі – Сертифікат) (certificate of conformity conditions of production of medicines  with the GMP requirements)

Документ, виданий уповноваженим органом України за результатами інспектування, який засвідчує відповідність умов виробництва лікарських засобів чинним в Україні вимогам належної виробничої практики (GMP).

3.23 сертифікація виробництва лікарських засобів (certification of  production of medicines )

Процедура, проведена в установленому в Україні порядку, підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів або висновку щодо підтвердження відповідності виробництва лікарського засобу чинним в Україні вимогам GMP, гармонізованим із вимогами GMP ЄС, що лікарські засоби постійно виробляються і контролюються згідно зі стандартами якості, які відповідають їх призначенню, а також відповідно до вимог реєстраційного досьє, досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань або специфікації на цю продукцію.

3.24 суб’єкт господарювання (business entity)

Зареєстрована в установленому законодавством порядку юридична особа незалежно від її організаційно-правової форми та форми власності, яка проводить господарську діяльність, а також фізична особа – підприємець.

3.25 суттєве порушення (substantial violations)

Порушення, яке не є критичним, але призвело або може призвести до виробництва лікарського засобу, який не відповідає вимогам реєстраційного досьє на цей лікарський засіб, або є суттєвим порушенням вимог GMP, або є суттєвим порушенням ліцензійних умов, або полягає в невідповідній процедурі випуску серій чи неналежному виконанні Уповноваженою особою своїх обов’язків, або є комбінацією декількох несуттєвих порушень, кожне з яких власне не може класифікуватися як суттєве порушення, але разом вони мають бути класифіковані та відображені в звіті як суттєве порушення.

3.26 фармацевтична система якості (Pharmaceutical Quality System)

Система управління, що спрямовує та контролює діяльність суб’єкта господарювання щодо якості.

4 ПОЗНАКИ ТА СКОРОЧЕННЯ

АФІ активний фармацевтичний інгредієнт
ДВД досьє виробничої дільниці
ДСТУ національний стандарт України
ДФУ Державна фармакопея України
ЄС Європейське Співтовариство
ЛЗ лікарський засіб
МОЗ Міністерство охорони здоров’я
ЕМА European Medicines Agency (Європейське агентство з лікарських засобів)
FDA Food and Drug Administration (Управління контролю за якістю харчових продуктів і лікарських препаратів)
GCP Good Clinical Practice (Належна клінічна практика)
GMP Good Manufacturing Practice (Належна виробнича практика)
ICH International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (Міжнародна конференція з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських препаратів для людини)
IMP Investigational Medicinal Product (досліджуваний лікарський засіб)
ISO International Organization for Standardization (Міжнародна організація зі стандартизації)
SOP, СОП Standard Operational Procedure (стандартна робоча методика)
WHO World Health Organization (Всесвітня організація охорони здоров’я)

5 ОСНОВНІ ЗАСАДИ ТА ПРИНЦИПИ ІНСПЕКТУВАННЯ  ВИРОБНИЦТВА ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ НА ВІДПОВІДНІСТЬ ВИМОГАМ НАЛЕЖНОЇ ВИРОБНИЧОЇ ПРАКТИКИ

Однією з основних цілей цього нормативного документу є сприяння впровадження та забезпечення функціонування системи інспектування виробництва лікарських засобів на відповідність  принципам та правилам належної виробничої практики на засадах, гармонізованих з міжнародними та європейськими вимогами. Такий підхід до інспектування виробництва лікарських засобів  надасть можливість подолати перешкоди до взаємного визнання результатів національних інспектувань, а також розширить адміністративне співробітництво між країнами-членами співробітництва у сфері фармацевтичного інспектування (PIC/S). Загальні засади та принципи національної системи інспектування мають базуватись на дотримання вимог українського законодавства та відповідних нормативних документів ЄС у сфері регулювання лікарських засобів.

В цьому документі викладені основні вимоги до системи якості уповноваженого органу у сфері інспектування виробництва лікарських засобів на відповідність вимогам належної виробничої практики. Ця настанова  визначає базові принципи для розробки та запровадження системи якості, а також для підготовки настанови з якості. Окрім визначення підходів   для самооцінки та інформативного забезпечення  для зовнішніх спеціалістів з оцінки, запровадження та забезпечення функціонування ефективної системи якості, цей нормативний документ має стати базою для національного уповноваженого органу України у сфері інспектування (фармацевтичний інспекційний орган далі – національний уповноважений орган) при співпраці з фармацевтичними інспекційними органами різних країн світу при проведенні оцінювання умов виробництва на відповідність вимогами належної виробничої практики.

Учасники національного уповноваженого органу у межах Схеми співробітництва у сфері фармацевтичного інспектування (PIC/S) повинні співпрацювати  з інспекціями інших країн – членів PIC/S  щодо  обміну інформацією та досвідом, а також для впровадження ефективних інструментів по  підтриманню та функціонуванню систем якості та для подальшого доопрацювання цього документа.

Цей документ може використовуватись уповноваженими органами (установами), які проводять оцінку відповідності вимогам належних практик GxP на різних етапах обігу лікарських засобів при створені власних відповідних документів.

Відповідно до статті 10 Закону України «Про лікарські засоби» видачі ліцензії на виробництво лікарських засобів передує перевірка спроможності Заявника виконувати ліцензійні умови, які базуються, зокрема, на додержанні вимог належної виробничої практики, гармонізованих із законодавством ЄС. З урахуванням вимог Директиви 2001/83/ЄС Європейського Парламенту та Ради від 06 листопада 2001 року щодо Кодексу Співтовариства стосовно лікарських засобів, призначених для застосування людиною, Директиви Комісії 2003/94/ЄС від 08 листопада 2003 року, яка встановлює принципи і правила належної виробничої практики щодо лікарських засобів, призначених для застосування людиною, та досліджуваних лікарських засобів, призначених для застосування людиною, Збірника процедур Співтовариства з питань інспектування та обміну інформацією (EMA/572454/2014, 17 редакція) та рекомендацій документа міжнародної Системи співробітництва фармацевтичних інспектування (PIC/S) РІ 002-3 інспектування виробництва лікарських засобів має бути обов’язковою регуляторною процедурою, яка має здійснюватись з встановленою періодичністю. Підходи до організації інспектування виробництва лікарських засобів, процедур підготовки та проведення інспектування, їх періодичності, обсягу та порядку подальших дій базуються на застосуванні інструментів моделі ризик-орієнтованого планування інспектування фармацевтичних виробників. Зазначена модель викладена у нормативному документі ЕМА «Збірки процедур Європейського Співтовариства по проведенню  інспектування та обміну інформацією» (EMA/572454/2014 Rev. 17, 3 October 2014).

6 МОДЕЛЬ РИЗИК-ОРІЄНТОВАНОГО ПЛАНУВАННЯ ІНСПЕКТУВАННЯ ВИРОБНИЦТВА ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

6.1  Вступ

6.1.1 Ризик-орієнтований підхід до планування інспектування надає можливість визначити періодичність, глибину та обсяг інспекцій. Такий підхід дозволяє забезпечити гнучке та ефективне управління та контроль з одночасним підтриманням високого рівня безпеки пацієнта. Ця методологія базується на розрахунку ризику, виходячи з рівня ризику лікарського засобу (високий, середній та низький рівень ризику) та виробничих дільниць, який він може представляти для пацієнтів. Методологія також враховує ризик для якості продукції.

6.1.2 Застосування моделі ризик-орієнтованого підходу передбачає заповнювання «Відомості з управління ризиком для якості» інспектором або залученими спеціалістами одразу після проведення інспектування (аудиту) виробничої дільниці. Форма відомості наведена у Додатку А і складається на підставі розрахованих рівнів внутрішнього ризику виробничої дільниці та критеріїв ризику порушень, зокрема тих, що наведені у переліку типових порушень вимог належної виробничої практики, які виявляються під час інспектування, та їх категорії виходячи із оцінки ризиків для пацієнта за алгоритмом, що наводиться у цьому розділі.

6.1.3 Цей інструмент управління ризиками для якості був розроблений відповідно до принципів, понять та керівництва, що викладені у наступних офіційних документах:

PI-37-1 – Рекомендована модель ризик-орієнтованого планування інспектування у середовищі GMP;

ICH Q9 – Управління ризиками для якості;

ICH Q10 – Фармацевтична система якості.

6.2 Сфера застосування

6.2.1 Сфера застосування моделі ризик-орієнтованого планування інспектування виробництва лікарських засобів охоплює:

– планування фармацевтичним інспекційним органом проведення регулярного інспектування з метою оцінки відповідності умов виробництва лікарських засобів чинним в Україні вимогам належної виробничої практики;

– врахування вітчизняними виробниками лікарських засобів при підготовці виробництв та документів щодо отримання ліцензії та сертифікату GMP;

– прийняття рішень щодо установлення подальших дій по присвоєнню нової категорії ризику виробничій дільниці після отримання нової інформації про неї чи її продукцію (як правило, здійснюється між інспекціями, типи нової інформації можуть включати дані про дефекти якості, відкликання продукції, результати дослідження ринкового нагляду тощо).

6.2.2 Сфера застосування цього документа не поширюється на:

– проведення інспектування на відповідність належній практиці дистрибуції;

– проведення інспектування нових виробничих дільниць;

– планування нерегулярного та екстреного інспектування виробництв, наприклад, коли протягом останнього інспектування були виявлені критична невідповідність чи багато суттєвих невідповідностей. Зазвичай немає необхідності застосовувати офіційну методологію управління ризиками для якості з метою визначення необхідності проведення нерегулярного чи екстреного інспектування;

– планування інспектування за наявності обґрунтованих підстав, що можуть проводитись з метою ухвалення чи скасування заявлених змін до матеріалів реєстраційного досьє чи ліцензії на виробництво лікарських засобів;

– планування інспектування банків крові та тканин;

– якщо на виробничій дільниці проведено одне початкове інспектування, яке за визначенням уповноваженого органу не відноситься до повною інспектування виробничої дільниці, і що потрібні ще одне чи більше додаткових інспектувань до того, як вважатиметься, що на виробничій дільниці проведено повне інспектування. Такі виробничі дільниці не повинні класифікуватись за допомогою інструмента управління ризиками для якості, до тих пір, поки на них не буде проведене повне інспектування.

6.3 Процедура присвоєння класифікації ризику для виробничої дільниці.

6.3.1 Загальна категорія (рівень) ризику виробничої дільниці базуються на оцінюванні двох різних видів ризику у вигляді матриці (табл. 1) – внутрішній ризик, який пов’язаний з цією виробничою дільницею та ризик, пов’язаний з відповідністю її вимогам належної виробничої практики, шляхом порівняння критеріїв внутрішнього ризику, пов’язаного з цією дільницею (див. табл. 2) та критеріїв ризику порушення вимог належної виробничої практики відповідно до табл. 3.

Таблиця 1

Внутрішній ризик виробничої дільниці
Ризик порушення вимог GMP Низький Середній Високий
Низький Категорія ризику = А Категорія ризику = А Категорія ризику = В
Середній Категорія ризику = А Категорія ризику = В Категорія ризику = С
Високий Категорія ризику = В Категорія ризику = С Категорія ризику = С

А – низька категорія загального ризику виробничої дільниці;

В – середня категорія загального ризику виробничої дільниці;

С – висока категорія загального ризику виробничої дільниці.

Внутрішній ризик, визначений для виробничої дільниці, відображає складність виробничої дільниці, її процесів та продукції, а також критичність продукції чи послуг, що надаються виробничою дільницею, в тому числі з точки зору постачань. Ці пункти (складність та критичність) зазвичай залишаються доволі постійними, незважаючи на статус відповідності виробничої дільниці вимогам. Тому зазвичай не можливо виміряти цей ризик на підставі недоліків інспектування чи історії відповідності вимогам.

Рівень внутрішнього ризику, пов’язаного з цією виробничою дільницею, що наведений у табл. 1, визначається відповідно до матриці табл. 2, як результат порівняння рівня критичності продукції, що виробляється дільницею та складності самої виробничої дільниці.

Таблиця 2

  Критичність продукції, що виробляється дільницею
Складність дільниці 1 2 3
1 1 (Низька) 2 (Низька) 3 (Середня)
2 2 (Низька) 4 (Середня) 6 (Висока)
3 3 (Середня) 6 (Висока) 9 (Висока)

Загальна оцінка 1 або 2 — низький рівень внутрішнього ризику.

Загальна оцінка 3 або 4 — середній рівень внутрішнього ризику.

Загальна оцінка 6 або 9 — високий рівень внутрішнього ризику.

Виробнича дільниця відносно низького рівня ризику – 1, виробнича дільниця високого рівня ризику  – 3, відповідно, 2 – середній рівень ризику виробничої дільниці.

6.3.3 Встановлюється три рівня фактору внутрішнього ризику: 1, 2 та 3 на основі оцінки внутрішнього ризику виробничої дільниці, її процесів та продукції, і визначається на основі досьє виробничої дільниці одразу після аудиту або при повторних планових інспектуваннях, доповнюється матеріалами із звітів останнього інспектування або аудиту з врахуванням загальних показників складності виробничої дільниці, загальних показників складності процесів, загальних показників складності продукції.

6.3.4 Загальними показниками складності виробничої дільниці є:

  • Розмір виробничої дільниці – великі виробничі дільниці оцінюються як більш складні ніж менші за розмірами дільниці;
  • Кількість різних виробничих чи дистрибуційних процесів, що застосовуються на виробничій дільниці – більші кількості, як правило, обумовлюють більшу складність;
  • Рівень спеціалізації обладнання та приміщень (наприклад, установки підготовки повітря), наявний на виробничій дільниці – виробничі дільниці з низьким рівнем спеціалізації вважаються складнішими за інші дільниці;
  • Кількість персоналу на виробничій дільниці – більші кількості, як правило, обумовлюють більшу складність;
  • Кількість комерційних ринків/країн, до яких виробнича дільниця здійснює постачання – більші кількості, як правило, обумовлюють більшу складність;
  • Кількість клієнтів, яких обслуговує виробнича дільниця – більші кількості, як правило, обумовлюють більшу складність.

Якщо виробнича дільниця є контрактним виробником чи контрактною лабораторією, вона вважається відносно складною.

6.3.5 Загальними показниками складності процесів, які реалізуються на ці дільниці, є:

  • Стерильні та асептичні виробничі процеси завжди вважаються процесами високої складності;
  • Технологічні процеси, пов’язані з випуском продукції за строгими параметрами – як правило, вважаються процесами високої складності;
  • Кількість критичних стадій, що контролюються в під час технологічного процесу — як правило, процеси з великою кількістю критичних стадій можуть вважатись більш складними процесами;
  • Тип продукції, що виробляється – деякі типи продукції, наприклад, лікарські форми низької концентрації/сильнодіючі лікарські форми і лікарські форми з уповільненим вивільненням можуть бути складнішими з огляду виробництва ніж інші типи продукції (як наприклад, таблетки зі швидким вивільненням), і складність їх виробничого процесу повинна оцінюватись вище в такому випадку;
  • Кількість типових операцій у нестерильному виробничому процесі – більші кількості, як правило, обумовлюють більшу складність;
  • Операції з перепакування – перепакування вже запакованої серії може вважатись процесом від середньої до високої складності;
  • Ступінь обробки чи переробки, що відбувається на виробничій дільниці: такі операції можуть додати складності процесу;
  • Біологічні процеси;
  • Межі застосування дільницею договорів з субпідрядниками – суттєве використання контрактних виробників, зовнішніх торгових майданчиків чи контрактних лабораторій, як правило, обумовлює складність.
  • У випадку з імпортерами складність імпорту, випуску серій і процесів дистрибуції продукції, включаючи існуючі домовленості з імпорту, які можуть бути складними.

6.3.6 Загальними показниками складності продукції є:

  • Кількість компонентів готового лікарського засобу, що складають будь-яку одну упаковку продукту – більші кількості компонентів в упаковці, як правило, обумовлюють більшу складність продукту. Наприклад, упаковка лікарського засобу у формі ліофілізованого порошку може мати 4 компонента в своєму складі, а саме, флакон з ліофілізатом, флакон з розчинником, голка-перехідник і інструкція для медичного застосування, у той час, як упаковка лікарського засобу у таблетованій формі може лише 2 компонента – блістер та інструкцію для медичного застосування;
  • Лікарські засоби, що вимагають спеціальних умов зберігання та дистрибуції – складною продукцією вважаються препарати, які потребують холодового ланцюга при зберігання та транспортуванні, або радіофармацевтичні препарати з коротким терміном зберігання та особливими умовами безпеки.

6.3.7 На основі аналізу вищенаведених даних визначається рівень складності:

  • оцінку 1 присвоюють виробничим дільницям з низьким загальним рівнем складності;
  • оцінку 2 присвоюють дільницям з середнім загальним рівнем складності;
  • оцінку 3 присвоюють дільницям з високим загальним рівнем складності.

При присвоєнні загальної оцінки складності обираються оцінки 1, 2 чи 3, що найбільше відображає різні окремі оцінки складності, що були присвоєні складності дільниці, процесів та продукції по аналогії до вирахування середнього значення з усіх окремих оцінок складності, що були присвоєні.

У випадках, коли немає достатньо інформації чи знань про складність, що пов’язана з виробничою дільницею, її процесами та продукцією, слід присвоїти середню оцінку 2.

6.3.8 Критичність продукції, виробництво якої здійснюється на дільниці.

Критичність продукції, виробництво якої здійснюється на дільниці оцінюється також з точки зору організації постачань або наскільки критичними є послуги, що надаються дільницею. Критичною послугою, що надається дільницею, може бути послуга по проведенню аналітичного дослідження, що надається кільком іншим компаніям, виробництва лікарських засобів за контрактом, тощо.

Високу оцінку 3, яка відповідає  високому загальному рівню складності, присвоюють виробничим дільницям, що виробляють основну  продукцію чи надають основну послугу, що не є загальнодоступною в будь-яких інших місцях, зокрема:

– виробничі дільниці, що є основним чи єдиним постачальником основної продукції (наприклад, важлива вакцина, критичний препарат крові, тощо). Вважається, що виконання ролі основного чи єдиного постачальника основної продукції не представляє будь-якого ризику для якості продукції і стосується лише ризику для її доступності;

– методи досліджень та аналітичне  обладнання, що використовуються цими виробничими дільницями, не можуть бути з легкістю чи швидко виконані чи використані іншими лабораторіями;

– виробничі дільниці, що надають послуги контрактного виробництва чи дослідження ряду інших виробників, і збій у наданні таких послуг мав би значний вплив на доступність продукту.

Низьку оцінку 1, яка відповідає низькому загальному рівню складності, присвоюють виробничим дільницям, які виробляють лише неосновну продукцію чи і як дільниці, що не надають основних послуг, зокрема:

– виробничі дільниці, що не є єдиним постачальником будь-яких важливої продукції (наприклад, життєво необхідна вакцина, критичний препарат крові, тощо);

– методи досліджень та аналітичне обладнання, що використовуються цими виробничими дільницями, не належать до таких, що не можуть з легкістю виконуватись чи використовуватись іншими лабораторіями;

– виробничі дільниці, що надають послуги контрактного виробництва чи досліджень ряду інших виробників, де збій у наданні таких послуг мав би значний вплив на доступність лікарського засобу.

Середню оцінку 2, яка  відповідає середньому загальному рівню складності, присвоюють виробничим дільницям, які знаходяться між цими вищенаведеними типами виробничих дільниць.

У випадках, коли немає достатньо інформації чи знань про критичність, що пов’язана з виробничою дільницею, її процесами та продукцією, слід присвоїти середню оцінку 2.

6.3.9 Ризики порушення вимог належної виробничої практики визначається відповідно до табл. 3.

Таблиця 3

Профіль невідповідностей Оцінка ризику, пов’язаного з відповідністю вимогам GMP
1 чи більше критичних невідповідностей чи більше 5 суттєвих невідповідностей Висока
Від 1 до 5 суттєвих невідповідностей Середня
Відсутні суттєві чи критичні невідповідності Низька

Зміст табл. 3 може бути пристосований для відображення політики уповноваженого органу у сфері інспектування, що застосовує цю методологію.

6.3.10 Критерії оцінки порушень вимог належної виробничої практики – критичне, суттєве або несуттєве визначається відповідно до Додатку Б до цього алгоритму, який використовується у Порядку проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики, затверджених МОЗ України.

6.3.11 Ризик, пов’язаний з відповідністю вимогам, відображає статус відповідності виробничої дільниці вимогам належної виробничої практики і розраховується одразу після проведення останнього регулярного інспектування виробничої дільниці або аудиту – перед першим інспектуванням. При розрахунку цього ризику враховуються класифікація та кількість невідповідностей, виявлених під час останньої інспектування або аудиту.

6.3.12 Внутрішній ризик та ризик, пов’язаний із відповідністю вимогам, об’єднуються за допомогою простої матриці табл. 1, для визначення відносної категорії ризику для виробничої дільниці. Категорія ризику А, В, С відповідно до табл. 1 враховується при прийнятті рішення про періодичність проведення наступного регулярного інспектування виробничої дільниці, що детально розглядається у розділі 9 Планування та підготовка до проведення інспектування.

7 ЗАГАЛЬНІ ВИМОГИ ДО ОРГАНІЗАЦІЇ ПРОВЕДЕННЯ ІНСПЕКТУВАННЯ

7.1 Основні засади інспектування

7.1.1 Головна роль, яку виконує інспектор у межах своєї компетенції, під час інспектування, включаючи осіб, що залучаються до цього, полягає у  захисті здоров’я населення та перевірці наявності системи гарантії якості лікарських засобів під час їх виробництва у межах вимог належної виробничої практики, гармонізованої до вимог та процедур інспектування прийнятих відповідно до регуляторних вимог законодавства України та ЄС.

7.1.2 Функція інспектора під час інспектування полягає в тому, щоб забезпечити дотримання суб’єктами господарювання  принципів та правил належної виробничої практики, що є основою виконання  нормативно-правових вимог щодо ліцензування виробництва, державної реєстрації  лікарських засобів.

7.1.3 Головною метою інспектування є оцінювання рівня ефективності різних елементів фармацевтичної системи якості виробництва та їх придатності досягнути відповідних принципів та правил належної виробничої практики. Додатковою метою інспектування є визначення, чи відповідає виробництво лікарського засобу задекларованим вимогам у матеріалах реєстраційного досьє, на підставі яких було отримано реєстраційне посвідчення.

Суттєву роль під час інспектування відіграє узгоджений із суб’єктом господарювання підхід до оцінки досягнення та відповідності принципам і правилам належної виробничої практики.

7.1.4  Завдання інспектування не обмежуються отриманням інформації про порушення, дефекти продукції та невідповідність правилам належної виробничої практики, але і включають освітні та мотиваційні елементи щодо створення суб’єктом господарювання належної фармацевтичної системи якості лікарських засобів під час виробництва та/або оптової торгівлі ними. Інспектор повинен відповідати по суті на питання суб’єкта господарювання, щодо елементів фармацевтичної системи якості, зокрема, у який спосіб виявлені невідповідності можуть впливати на здоров’я пацієнта, однак при цьому інспектор має уникати ролі консультанта щодо створення фармацевтичної системи якості у суб’єкта господарювання.

7.1.5 Широка різноманітність об’єктів (з точки зору фізичного планування і структури керівництва) разом із різноманітними продуктами та виробничими процесами, а також методами контролю, означає, що судження інспекторів на місці впровадження виробництва щодо рівня відповідності вимогам належної виробничої практики має важливу роль.

7.1.6 При інспектуванні суттєву роль відіграє узгоджений підхід інспектора і суб’єкта господарювання до оцінювання принципів і правил належної виробничої практики.

7.1.7 Перевірки можуть заважати нормальній роботі підприємства. Тому інспектори повинні подбати про те, щоб продукт не піддавався ризику, і повинен виконувати свою роботу ретельно та сплановано.

7.1.8. Інспектори при проведенні інспектування матимуть доступ до конфіденційної інформації, що вимагає дотримання конфіденційності та обережності.

7.1.9 Перед початком інспектування інспектор може отримати консультацію у фахівців з конкретної галузі знань.

7.2 Основні види інспектування

7.2.1 Для реалізації основних завдань інспектування, що наведені у розділі 7.1, та у залежності від конкретної мети та підстав, інспектування поділяються на загальне інспектування та інспектування, орієнтоване на продукт, процес або проблему, підходи до яких наведені у Додатках В – Е.

7.2.2  Загальне інспектування виробництва на відповідність вимогам належної виробничої практики, яке також може називатись регулярним, періодичним, плановими, проводиться до видачі дозволу на провадження виробництва (ліцензії), передбаченого у Статті 40 Директиви 2001/83/EC та статті 10 Закону України «Про лікарські засоби», з метою оцінки відповідності фармацевтичної системи якості суб’єкта господарювання та фактичного стану наявних умов виробництва лікарських засобів, у тому числі умов контролю якості, чинним в Україні вимогам належної виробничої практики за місцем провадження господарської діяльності. Після видачі ліцензії на виробництво лікарських засобів інспектування проводиться періодично з метою оцінки дотримання ліцензійних умов на провадження виробництва. Необхідність у проведенні цього виду інспектування може виникнути при внесенні суттєвих (ої) змін (и) до ліцензії на провадження виробництва, або якщо існує низка невідповідностей вимогам належної виробничої  практики, які зафіксовані під час попередніх інспектувань. Це включає повторне інспектування для контролю виконання необхідних коригувальних заходів, визначених за результатами попереднього інспектування. Загальне інспектування виробництва на відповідність вимогам належної виробничої практики  також може здійснюватись при отриманні сертифікату GMP.

Оцінка лабораторій контролю якості на підприємстві, як правило, включається до загального інспектування відповідності вимогам належної виробничої практики.

7.2.3 Інспектування, орієнтовані на продукт, процес або проблему, (інспектування до проведення державної реєстрації лікарського засобу, спеціальне інспектування, або інспектування, орієнтоване на проблему) проводиться для оцінки дотримання виробником зобов’язань, зазначених у матеріалах модуля 3 «Якість» реєстраційного досьє, а також на виробництві і документації, які стосуються продукту або процесу. Таке інспектування також може проводитись, коли рекламації або відкликання продукції можуть стосуватись конкретного лікарського засобу, або групи препаратів, або у випадку певної технологічної стадії, наприклад, стерилізації, маркування, тощо.

Інспектування, яке орієнтоване на досліджуваний лікарський засіб, проводиться для оцінки відповідності виробництва умовам досьє на досліджуваний лікарський засіб, і як правило, включає огляд конкретної документації на одну чи декілька серій конкретного досліджуваного лікарського засобу.

7.2.4 Інспектування виробництва АФІ проводиться для кожного виробництва субстанції з метою оцінки відповідності фармацевтичної системи якості суб’єкта господарювання та фактичного стану наявних умов виробництва АФІ та умов контролю якості чинним в Україні вимогам належної виробничої практики за місцем провадження господарської діяльності.

8 ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ ІНСПЕКЦІЙНИЙ  ОРГАН (СЛУЖБА)

8.1 Загальні принципи

8.1.1 Основою Фармацевтичної інспекційної служби є Фармацевтичний інспекційний орган в особі відповідного підрозділу Держлікслужби України, як центрального органу виконавчої влади, діяльність якого спрямовується і координується Кабінетом Міністрів України через Міністра охорони здоров’я, який реалізує державну політику у сферах контролю якості та безпеки лікарських засобів, зокрема, медичних імунобіологічних препаратів, у тому числі ліцензування господарської діяльності з виробництва лікарських засобів, імпорту лікарських засобів (крім активних фармацевтичних інгредієнтів), як Національний орган, відповідальний за координування та проведення  інспектування на відповідність вимогам належної виробничої практики, у тому числі  інспектування фармацевтичних виробників  та прийняття рішень щодо видачі організаціям або вилучення у них ліцензій або дозволів для провадження їхньої діяльності, видачі або вилучення сертифікатів GMP, надання рекомендацій та управління підозрюваними дефектами якості лікарських засобів.

8.1.2 Для реалізації державної політики у сферах інспектування, Держлікслужба України визначає уповноважену експертну установу у сфері належної виробничої практики у особі _________ для здійснення експертизи відповідних матеріалів, що пов’язані з діяльністю, визначеною цим нормативним документом, аудитом виробничих дільниць з метою визначення їх рівня ризику, залучення фахівців Державного експертного центра МОЗ України для створення програм відповідних інспектувань або залучення їх під час реалізації цих програм.

8.1.3 Фармацевтичний інспекційний орган має розробити та підтримувати в актуальному стані настанову з якості, що має охоплювати всі елементи, наведені у цьому документі, і яка має містити процедури системи якості, що визначають роботу інспекційного органу та заходи з підтримання системи якості, або посилання на них. Також необхідно зазначити посилання на документацію, що застосовується для її заповнення (стандарти ISO або EN).

8.1.4 Структура, склад членів та робота фармацевтичного інспекційного органу з належної виробничої практики мають бути такими, щоб забезпечити можливість досягнення цілей управління якістю та забезпечити гарантування неупередженості при прийнятті рішень.

8.1.5 Персонал фармацевтичного інспекційного органу, включаючи залучений персонал за контрактом та експертів, не можуть бути об’єктом будь-якого комерційного, фінансового та іншого тиску, що може вплинути на їхнє судження та свободу дій. Фармацевтичний інспекційний орган має забезпечити, щоб особи або організації, які є зовнішніми по відношенню до інспекційної організації, не могли вплинути не результати інспектування. Система одержання оплати не повинна неналежним чином впливати на процедуру інспектування. Необхідно чітко визначити норми деонтології, етики та конфлікту інтересів.

8.1.6 Необхідно встановити і описати взаємозв’язок фармацевтичного інспекційного органу з іншими державними органами та іншими організаціями в рамках інспекційного органу та поза його межами, зокрема з органом, який задіяний у державній  реєстрації лікарських засобів.

8.1.7 За необхідності фармацевтичний інспекційний орган має впровадити політику, у якій чітко визначити відмінності між процесом інспектування та процесом надання консультативних послуг. Такі послуги мають приносити користь усім учасникам процесу інспектування, а не лише окремим організаціям. Слід також визначити норми деонтології, етики та конфлікту інтересів.

8.1.8 Вище керівництво фармацевтичного інспекційного органу повинно зробити офіційну заяву про дотримання рекомендованих принципів, наведених у цьому документі, забезпечуючи документальне оформлення політики інспекційного органу в області якості, що має відношення до цілей цього органу і впроваджена в ньому.

8.1.9 Мають бути чітко визначені та документально оформлені відповідальність, повноваження та структура звітування фармацевтичного інспекційного органу. Структура визначається у схемах організаційної структури із письмовими посадовими інструкціями для кожного працівника фармацевтичного інспекційного органу.

8.1.10 Має бути призначена особа (и) із відповідною кваліфікацією та досвідом, яка несе відповідальність за виконання функції щодо забезпечення якості роботи органу інспектування, у тому числі впровадження та підтримання в актуальному стані системи якості. Ця особа повинна мати прямий доступ до вищого керівництва.

8.1.11 Вище керівництво уповноваженого органу повинне забезпечити, щоб фармацевтичний інспекційний орган на всіх рівнях мав достатньо ресурсів, які дозволять результативно та ефективно досягнути цілей органу. Вище керівництво фармацевтичного інспекційного органу має забезпечити, щоб весь персонал мав компетенцію та кваліфікацію для виконання покладених на них завдань, а також щоб вони проходили належне навчання. Таке навчання має бути задокументоване та проведена  оцінка його ефективності.

8.1.12 Має бути в наявності система періодичного огляду систему якості інспекційного органу з боку керівництва. Такі огляди мають бути задокументовані, а записи мають зберігатись протягом встановленого періоду.

8.2 Порядок ведення документації фармацевтичним інспекційним органом

8.2.1 Фармацевтичний інспекційний орган має запровадити та підтримувати в актуальному стані систему контролю всієї документації, що стосується системи інспектування. Така документація включає політика з якості, процедури, настанови та будь-які документи зовнішнього походження, такі як регламенти та директиви, які можуть скеровувати діяльність інспекційного органу або впливати на якість їхньої роботи.

8.2.2 Система контролю документації повинна забезпечувати, щоб відповідні посадові особи затверджували документи до їх видачі, і щоб призначені особи мали тільки актуальні версії. Необхідно вести запис із переліком всієї відповідної документації та осіб, у яких ця документація знаходиться. Система має забезпечувати, щоб документи, що втратили актуальність, вилучались з використання. Вилучені документи мають зберігатись протягом відповідного визначеного періоду часу.

8.2.3 Система документації має забезпечувати, щоб зміни до документів вносились контрольованим чином із затвердженням у встановленому порядку. Мають бути розроблені засоби ідентифікації змін в окремих документах.

8.2.4 Фармацевтичний інспекційний орган має запровадити та забезпечити функціонування системи записів щодо його діяльності, яка має відповідати чинним нормативним документам. За необхідності, система має охоплювати документи, одержані від заявників та власників ліцензій  відповідно.

8.2.5 Записи повинні містити детальну інформацію про планування інспектування, спосіб застосування кожного інспектування, опис процесу інспектування, контролюючі заходи та рекомендації для органу, відповідального за видачу ліцензій.

8.2.6 Порядок поводження із записами має запобігати їх пошкодженню або втрати, і всі записи мають зберігатись протягом належного періоду часу відповідно до вимог законодавства. Всі записи мають вестись на умовах конфіденційності для інспектованого об’єкту, за виключенням випадків, передбачених відповідно до принципу свободи законодавства у сфері інформації або процедурами та угодами щодо обміну інформацією між національними фармацевтичними інспекційними органами інших країн, зокрема, партнерами Угоди про взаємне визнання чи Протоколу до Угоди Європи щодо експертизи відповідності.

8.3  Процедури інспектування

8.3.1 Фармацевтичний інспекційний орган повинен мати документовані процедури і ресурси, необхідні для інспектування виробничих операцій та операцій оптової дистрибуції, яке має проводитись згідно з офіційними настановами та національним законодавством та відповідно до офіційного плану інспектування. Всі інструкції, стандарти або письмові процедури, таблиці, чек-листи та інформативні дані стосовно роботи фармацевтичної інспекційної служби мають підтримуватись в актуальному стані та бути доступними для персоналу.

8.3.2 Фармацевтичний інспекційний орган повинен встановити відповідні вимоги до уповноваженої Держлікслужбою експертної установи у сфері належної виробничої практики щодо встановлених і задокументованих процедур і ресурсів, необхідних  для реалізації  діяльності, встановленою її Статутом.

8.3.3 Якщо до інспектування залучено декілька інспекторів, має бути призначений головний інспектор для координації ходу інспектування. Звіт за результатами інспектування, як правило, розробляє головний інспектор і узгоджується всіма інспекторами, що брали участь в інспектуванні.

8.3.4 Формат звіту за результатами інспектування має відповідати європейському формату, який  наведено у додатку Ж.

8.3.5 Звіт має бути надісланий відповідальній особі інспектованого об’єкту як правило Уповноваженій особі з якості. Головний інспектор та всі залучені інспектори повинні брати участь в оцінці відповіді умов виробництва вимогам належної виробничої практики.

8.3.6 Зауваження та/або дані, одержані в ході інспектування, мають своєчасно документуватись для запобігання втрати релевантної інформації.

8.3.7 Необхідно проводити аналіз завершених  інспектування для забезпечення дотримання вимог, зазначених у звіті за результатами інспектування.

8.4 Ресурси фармацевтичного інспекційного органу

8.4.1 Фармацевтичний інспекційний орган повинен мати у наявності необхідний персонал, який володіє професійними компетенція ми, та інші ресурси для проведення інспектування, включаючи уповноважену експертну установу у сфері належної виробничої практики для оцінки відповідності виробництва лікарських засобів принципам та правилам належної виробничої практики та національного законодавства.

8.4.2 Персонал, відповідальний за інспектування, повинен мати відповідну кваліфікацію, навчання, досвід і знання процесів та процедур  інспектування. Вони повинні буди здатними здійснювати професійну оцінку відповідності інспектованого виробництва вимогам належної виробничої практики та відповідного законодавства та застосовувати належний рівень оцінки ризиків. Персонал повинен мати знання сучасних фармацевтичних виробництв, а також комп’ютеризованих систем та інформаційних технологій.

8.4.3 Фармацевтичний інспекційний орган має запровадити документально оформлену систему працевлаштування та навчання персоналу та регулярно проводити аналіз пройденого навчання і потреб у навчанні для кожного співробітника. Необхідно вести протоколи навчання та кваліфікації для кожного фахівця.

8.4.4 Фармацевтичний інспекційний орган повинен мати необхідні ресурси та обладнання, які дозволяють результативно та ефективно здійснювати свою діяльність.

8.5 Управління ризиками та внутрішній аудит діяльності

8.5.1 Фармацевтичний інспекційний орган повинен запровадити підходи управління ризиком з метою розподілу ресурсів та визначення пріоритетності завдань і діяльності для виконання своїх обов’язків (наприклад, планування інспекцій). Окрім того, фармацевтичний інспекційний орган повинен запровадити підхід до інспектування, що базується на оцінюванні ризику.

8.5.2 Фармацевтичний інспекційний орган повинен періодично проводити та документувати внутрішні аудити своєї діяльності для оцінювання відповідності вимогам системи якості. Необхідно проводити аналіз результатів внутрішніх аудитів та коригувальних заходів, розроблених за результатами аудитів, в рамках процесу огляду з боку керівництва.

8.5.3 Необхідно чітко визначати процеси і документацію внутрішніх аудитів, а також кваліфікацію аудиторів (наприклад, посилання на діючий стандарт ISO 19011).

8.5.4 Записи внутрішніх аудитів повинні зберігатись протягом встановленого періоду часу.

8.6 Поліпшення якості та коригувальні/запобіжні заходи

8.6.1 Фармацевтичний інспекційний орган повинен встановити та підтримувати в актуальному стані показники якості, які стосуються їхньої діяльності, особливо в сфері строків, які передбачаються в існуючих нормативних документах ЄС або національних нормативних документах (наприклад, система ліцензування щодо видачі ліцензій на виробництво або реєстраційних посвідчень) та/або документації (наприклад, складення звітів).

8.6.2 Показники якості діяльності фармацевтичного інспекційного органу мають аналізуватись в рамках процесу огляду з боку керівництва.

8.6.3 Фармацевтичний інспекційний орган має запровадити та підтримувати в актуальному стані процедуру розслідування невідповідностей системі якості, визначених за результатами внутрішнього або зовнішнього аудиту його діяльності. Ця процедура має охоплювати розробку, запровадження та перевірку коригувальних заходів, а також охоплювати коригувальні заходи за результатами розслідування претензій та інших спостережень щодо діяльності інспекційного органу.

8.6.4 Система має включати опис кроків, які мають бути зроблені для оцінки потреб у поліпшенні якості та запобіжних заходах.

8.6.5 Коригувальні та запобіжні заходи мають бути задокументовані, а записи мають зберігатись протягом встановленого періоду часу.

8.6.6 Фармацевтичний інспекційний орган має запровадити та підтримувати в актуальному стані процедуру розгляду претензій стосовно його діяльності, а також претензій від його персоналу та будь-яких осіб чи організацій, залучених за контрактом. Процедура має містити опис впровадження та перевірки коригувальних заходів, розроблених за результатами розслідування претензій.

8.6.7 Необхідно вести записи всіх одержаних претензій та вжитих заходів, які мають зберігатись протягом встановленого періоду часу.

8.7 Видача та вилучення ліцензій та сертифікатів GMP

8.7.1 Порядок видачі, актуалізації та вилучення сертифікатів GMP визначається Порядком проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики, затверджених  МОЗ України.

В залежності від рівня ризику виробництва (виробничої дільниці) лікарських засобів Фармацевтичний інспекційний орган може обрати процедуру видачі сертифікату GMP (підтвердження наявності умов дотримання вимог належної виробничої практики):

– Видача сертифікату GMP на підставі звіту щодо рівня ризику виробництва, розрахованого за результатами аудиту з відтермінуванням інспектування виробництва (виробничої дільниці) за місцем його впровадження;

– Видача сертифікату GMP на підставі звіту за результатами інспектування виробництва (виробничої дільниці) за місцем його впровадження.

8.7.2 Фармацевтичний інспекційний орган має запровадити та забезпечити функціонування системи видачі та вилучення ліцензій і сертифікатів GMP чи, за необхідності, консультування щодо порядку видачі та вилучення ліцензій і сертифікатів GMP.

8.7.3 Необхідно вчасно та у строки, встановлені національними вимогами або вимогами ЄС, проводити оцінку та приймати рішення щодо заяв на одержання ліцензій та сертифікатів GMP. При встановлені строків інспектування має бути проведено планування  протягом загального періоду, передбаченого для ухвалення рішення щодо заяви.

8.7.4 В наявності має бути задокументована система вжиття відповідних заходів щодо ліцензії та/або сертифікату GMP, особливо у випадках звіту за результатами інспектування із негативними висновками або повідомлення іншим країнам-членам. Система має базуватись на принципах управління ризиком для якості та містити описи заходів, наявних в інспекційному органі; такими заходами можуть бути тимчасове призупинення дії, внесення зміни або анулювання ліцензії та/або сертифікату(ів) GMP. Має бути в наявності система оцінювання, чи дотримує організація заходів, вжитих щодо ліцензування.

8.7.5 Система має містити опис процедури оскарження для власників ліцензії.

8.7.6 Фармацевтичний інспекційний орган має встановити та підтримувати  взаємодію з уповноваженими органами, відповідальними за проведення державної реєстрації лікарських засобів, з метою сприяння вжиттю заходів щодо дії реєстраційного посвідчення за результатами інспектування, якщо вони необхідні.

8.7.7 Фармацевтичний інспекційний орган повинен мати у своєму розпорядженні актуальний перелік ліцензованих виробників лікарських засобів. Перелік має бути пред’явлений за вимогою уповноважених органів.

8.8 Субпідряд та оцінювання

8.8.1 Фармацевтичний інспекційний орган, як правило, повинен проводити інспектування, за які він відповідає, однак. у разі аутсорсингу частини своєї роботи інспекційний орган не може передавати субпідряднику свою відповідальність, зокрема уповноваженому Держлікслужбою України експертної установі у сфері належної виробничої практики. Персонал фармацевтичного інспекційного органу або експерти, залучені в рамках аутсорсингу, можуть залучатись у рамках інспекційної групи з метою сприяння та консультування у технічних аспектах, проте керівництво групою, як правило, має здійснювати головний інспектор з належної виробничої практики, а у разі аудиту, призначений керівником аудиту. Залучений персонал зобов’язаний дотримуватись вимог системи якості, і між сторонами має бути укладений письмовий юридично зобов’язальний договір.

8.8.2 Особи, організації або експертні установи, яким передаються інспекційні роботи в аутсорсинг, повинні бути уникати  будь-якого комерційного чи фінансового тиску, який може вплинути на свободу дій та прийняття рішень. Вони повинні дотримуватись прийнятих  норм для уникнення конфлікту інтересів та норм етики і деонтології. Вище керівництво фармацевтичного інспекційного органу має забезпечити, щоб такі особи мали належну кваліфікацію та досвід, і щоб вони були незалежними від будь-яких організацій, які можуть мати вплив на проведення  інспектування.

9 ПЛАНУВАННЯ ТА ПІДГОТОВКА ДО ПРОВЕДЕННЯ ІНСПЕКТУВАННЯ

9.1 Загальні вимоги

9.1.1 Для підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики Заявник (представник Заявника) подає до Держлікслужби України Заяву на видачу Сертифіката або Заяву на видачу Висновку, до яких додаються документи, визначені Порядком проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики, затверджених МОЗ України.

9.1.2 Держлікслужба України (Фармацевтичний інспекційний орган), разом з уповноваженою ним експертною установою у сфері належної виробничої практики, має заздалегідь проводити планування порядку інспектування та розробляти програму інспектування. Така програма повинна забезпечувати можливість дотримання періодичності інспектування окремих суб’єктів господарювання відповідно до плану. Для забезпечення належного виконання передбаченої програми інспектування необхідно визначити та забезпечити достатні ресурси. Планування інспектування має проводитись відповідно до процедур, визначених у моделі «ризик-орієнтованого планування інспектування виробництва лікарських засобів».

9.1.3 У разі першого інспектування за дорученням та завданням Держлікслужби України уповноважена  експертна установа у сфері належної виробничої практики проводить аудит виробничих дільниць з метою визначення їх рівня ризику відповідно до розділу 6 цієї настанови. Аудит проводиться у тому ж порядку, що визначений для процедур проведення інспектування, зокрема, Порядком проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики, затвердженим МОЗ України та цією настановою.

9.1.4 Перед проведенням інспектування або аудиту здійснюється експертиза документів поданих заявником підприємства, що підлягає інспектуванню за основними напрямками:

– оцінювання досьє виробничої дільниці;

– огляд продукції, яку виробляє/імпортує підприємство;

– огляд звітів за результатами попереднього інспектування;

– огляд коригувальних дій (за наявності) за результатами попереднього інспектування;

– ознайомлення з відповідними аспектами отримання ліцензії на впровадження господарської діяльності з виробництва лікарських засобів, в тому числі зі змінами;

– огляд будь-яких змін до ліцензії на впровадження господарської діяльності з виробництва лікарських засобів;

– огляд відкликів продукції, ініційованих з моменту попереднього інспектування;

– аналіз відповідних дефектів продукції, про які було повідомлено з моменту попереднього інспектування;

– огляд будь-яких зразків, які пройшли контроль в уповноваженій лабораторії контролю якості лікарських засобів з моменту попереднього інспектування;

– огляд будь-яких спеціальних стандартів, настанов чи керівництв, пов’язаних з дільницею, що підлягає інспектуванню;

– огляд відповідних модулів реєстраційного досьє на один чи декілька обраних лікарських засобів для перевірки під час інспектування;

– огляд будь-яких змін до матеріалів реєстраційного досьє, які були внесені протягом дії реєстраційного посвідчення, і на які було отримано дозвіл, та у видачі яких було відмовлено;

– аналіз інформації, що є в наявності в офіційних регуляторних базах даних (Eudra GMP, листи з попередженням FDA, тощо);

– огляд суттєвих змін до обладнання, процесів та керівного (ключового) персоналу;

– підготовка пам’ятних записок щодо конкретного запланованого інспектування, щоб уникнути упущення важливих аспектів належної виробничої практики.

9.1.5 Експертна уповноважена установа у сфері належної виробничої практики  за дорученням Фармацевтичного інспекційного органу має підготувати проект плану інспектування, який має включати, зокрема:

– цілі та масштаб інспектування в світлі попереднього інспектування;

– визначення осіб, які несуть пряму відповідальність за виробництво та контроль/забезпечення якості. У випадках, якщо інспектуванню підлягають певні лікарські засоби та/чи процеси, повинні бути визначені особи, які несуть пряму відповідальність за такі препарати та/чи процеси;

– визначення членів інспекційної групи та їх відповідні ролі, якщо інспектування буде проводитись більше ніж одним інспектором;

– дату та місце, де має проводитись інспектування;

– визначення структурних одиниць, що підлягають інспектуванню;

– очікуваний час та тривалість кожної основної операції інспектування (приміщення, процеси, тощо);

– зразки (за наявності), які планується відібрати;

– графік заключної зустрічі;

– орієнтовний графік передачі звіту за результатами інспектування.

9.2 Використання інструменту управління ризиками для якості при плануванні інспектування

9.2.1 Використання інструменту управління ризиками для якості, який викладено у розділі 6 «Модель ризик-орієнтованого планування інспектування виробництва лікарських засобів» цієї настанови (далі – розділ 6), потребує заповнення Відомості з управління ризиком для кожної виробничої дільниці, що інспектується, яка наведена у вигляді таблиці у Додатку А, та складається з семи частин від А до G (Далі – Таблиця).

9.2.2 У частині А Таблиці має бути документована попередня інформація про виробничу дільницю, для якої планується проведення інспектування. До частини А включається: назва та адреса виробничої дільниці, номери дозволу, що надані виробничій дільниці, тощо.

9.2.3 У частині В Таблиці проводиться оцінювання внутрішнього ризику, пов’язаного з виробничою дільницею у спосіб, визначений у розділі 6.

Існують два фактори, що вказують на ризик, що слід розглянути – складність виробничої дільниці, її процесів та продукції і критичність продукції, що виробляється на виробничій дільниці (чи критичність послуг, що надаються виробничою дільницею, наприклад, послуги аналітичного контролю за контрактами).

Рівень внутрішнього ризику якості виробничої дільниці визначається відповідно до матриці, наведеній у табл. 2 розділу 6.3, як результат порівняння рівня критичності та складності виробничої дільниці.

9.2.4 У частині С Таблиці проводиться оцінювання та документування ризику, пов’язаного з відповідністю вимогам виробничої дільниці (табл. 3 розділу 5.1). Вона базується виключно на невідповідностях, виявлених протягом проведення останнього інспектування виробничої дільниці. Оцінка внутрішнього ризику виробничої дільниці, її процесів та продукції визначається на основі досьє виробничої дільниці під час аудиту, або під час повторних планових інспектувань додаються матеріали зі звітів останнього інспектування.

Якщо останнє інспектування не відносилось до регулярних або повних, то невідповідності, виявлені протягом останнього регулярного інспектування, а також ті, що були виявлені протягом останнього нерегулярного інспектування, повинні враховуватись при оцінюванні цього ризику.

Оцінка рівня високий, середній чи низький присвоюється ризику, пов’язаному з відповідністю вимогам виробничої дільниці, і це документується у таблиці у частині С.

Виробничі дільниці з високою оцінкою ризику, пов’язаного з відповідністю вимогам, можуть потребувати повторного позапланового інспектування протягом короткого строку після проведення інспектування, за результатами якого було виявлено незадовільний стан їх дотримання. Таким виробничим ділянкам може бути надано розпорядження про припинення виробництва і відкликано ліцензію на виробництво до того часу, поки не буде продемонстровано задовільний рівень відповідності вимогам виробничої дільниці протягом подальшого інспектування.

У зв’язку з цим важливо зазначити наступне:

– Подальші інспектування за визначенням є нерегулярними, тобто позаплановими, які здійснюються «за наявності обґрунтованих підстав», і можуть відбуватися у випадку виявлення критичної чи декількох суттєвих невідповідностей (наприклад шість чи більше).

– Коли виробнича дільниця підтверджує проведення подальшого інспектування протягом трьох місяців після попереднього інспектування, то відкладається застосування інструмента управління ризиками для якості до завершення інспектування і до того часу, коли буде відновлено регулярну програму інспектування цієї виробничої дільниці. Коли на виробничій дільниці виявлено критичну невідповідність чи значну кількість суттєвих невідповідностей і заплановано проведення подальшого інспектування, то уповноважений орган має застосовувати інструмент управління ризиками для якості до виробничої дільниці лише після завершення позапланового інспектування за наявності обґрунтованих підстав.

9.2.5 У частині D Таблиці зазначаються внутрішній ризик та ризик, пов’язаний із відповідністю вимогам, які поєднуються для отримання категорії загального ризику виробничої дільниці.

Категорія загального ризику виробничої дільниці визначається матрицею, наведеною у табл. 1 розділу 6, як результат порівняння критеріїв внутрішнього ризику цієї дільниці (табл. 2 розділу 6) та критеріїв ризику порушення вимог (табл. 3 розділу 6).

9.2.6 У частині E Таблиці визначається рекомендована періодичність інспектування.

Виходячи із категорії загального ризику виробничої дільниці з частини D, здійснюється документування рекомендованої періодичності регулярних (планових) інспектувань виробничої дільниці відповідно до табл. 4.

Таблиця 4

Категорія ризику (за табл. 3) Рекомендована періодичність інспектування
А Скорочена періодичність, від 2 до 3 років
В Середня періодичність, від 1 до 2 років
С Підвищена періодичність, < 1 року

Виробничі дільниці з категорію загального ризику «А» мають як мінімум одну оцінку низького ризику щодо внутрішнього ризику чи ризику порушення вимог. Під час проведення програм регулярних інспектувань такі виробничі дільниці можуть інспектуватись зі скороченою періодичністю, наприклад, із періодичністю менше ніж раз на два роки (наприклад, одне інспектування кожні 2,5 роки).

Виробничі дільниці з категорією загального ризику «С» мають як мінімум одну оцінку високого ризику стосовно внутрішнього ризику чи ризику порушення вимог. Під час проведення програм регулярних інспектувань такі виробничі дільниці можуть інспектуватись із підвищеною періодичністю, наприклад, як мінімум щорічно чи навіть частіше.

Виробничі дільниці з категорією загального ризику «В» знаходяться поміж ними, і протягом проведення програми регулярного інспектування такі виробничі дільниці можуть інспектуватись із середньою періодичністю, наприклад, у проміжок між 12 та 24 місяцями.

Матриця категорій ризику табл. 1 розділу 6 призначена для того, щоб жодній виробничій дільниці зі ступенем високого внутрішнього ризику чи високого ризику порушення вимог не було призначено скорочену періодичність інспектування. Це пов’язано з тим, що вважається доцільним проводити політику інспектування всіх виробничих дільниць зі ступенем високого внутрішнього ризику чи високого ризику порушення вимог як мінімум кожні два роки під час здійснення програм регулярного інспектування. Однак, коли виробничій ділянці присвоєно ступінь високого ризику порушення вимог належної виробничої практики, на виробничій дільниці може вимагатись проведення нерегулярного інспектування за наявності обґрунтованих підстав, і це може мати можливий вплив на застосування цього інструмента у такий час.

Періодичність інспектування, наведена в табл. 4, представлена у вираженні інтервалів часового діапазону, а не абсолютних часових інтервалах. Наприклад, для виробничих дільниць із присвоєною категорією ризику «В» часовий діапазон періодичності інспектування встановлюється на 1-2 роки; це не абсолютні два роки.

Фактична періодичність інспектування, що призначена виробничій дільниці в межах будь-якої категорії ризику (A, B чи C), повинна відображати кількість та тип невідповідностей, що були виявлені протягом останнього інспектування. Наприклад, якщо двом виробничим дільницям присвоєно категорію ризику B, однак, якщо на одній виробничій дільниці результат останнього інспектування гірший за іншу виробничу дільницю (наприклад, п’ять суттєвих невідповідностей у порівнянні з однією суттєвою невідповідністю) точна періодичність інспектування, призначена першій виробничій дільниці, повинна, як правило, бути у більш обмежувальному кінці часового діапазону (тобто періодичність інспектування ближче до одного року ніж до двох років).

Періодичність інспектування, призначена виробничим дільницям з однаковими категоріями ризику може враховувати окремі оцінки внутрішнього ризику та ризику порушення вимог. Наприклад, коли виробнича дільниця має високий внутрішній ризик і високий ризик порушення вимог, що призведе до отримання категорії загального ризику С, призначена періодичність інспектування (наприклад, 9 місяців) може бути вищою за періодичність виробничої дільниці з високим внутрішнім ризиком, але середнім ризиком порушення вимог, що також призводить до отримання категорії загального ризику С.

Доведення, що результати роботи з управління ризиком для якості можуть бути суб’єктивними і ненадійними, погляди інспектора можуть видозмінити періодичність інспектування, що призначається цим алгоритмом.

У таких випадках, на підставі відповідного обґрунтування, інспектор(и), який(і) востаннє інспектував(ли) виробничу дільницю, може(уть) не погодитись з періодичністю інспектування, що призначається виробничій дільниці із застосуванням цієї методології. При цьому, інспектор(и), які вважають, що виробничій дільниці слід призначити іншу періодичність інспектування, причини цього повинні бути офіційно задокументовані.
Фактори, що можуть тут бути корисними для розгляду:

– надійність системи управління якістю, в тому числі її підхід до управління ризиком для якості;

– загальна історія відповідності виробничої дільниці вимогам GMP з урахуванням повторюваних випадків невідповідності вимогам і нездатність усунути у належний спосіб невідповідності після інспекцій;

– суттєва нездатність до усунення колишніх невідповідностей GMP;

– загальна історія відповідності виробничої дільниці вимогам GMP з урахуванням повторюваних випадків невідповідності вимогам і нездатність усунути у належний спосіб невідповідності після проведення інспектування;

– суттєва нездатність до усунення встановлених раніше невідповідностей.

9.2.7 У частині F Таблиці документується рекомендований обсяг наступного регулярного інспектування. Ця частина повинна бути заповнена негайно після проведення інспектування або аудиту чи після видачі звіту про інспектування, і бажано одночасно з попередніми розділами.

В частині F необхідно заповнити чотири наступні розділи:

1) необхідний фокус та глибина наступного регулярного інспектування виробничої дільниці;

2) необхідна тривалість наступного регулярного інспектування виробничої дільниці;

3) необхідна кількість інспекторів, що мають бути призначені на проведення наступного регулярного інспектування виробничої дільниці;

4) необхідні спеціальні компетенції та знання фахівців, які мають бути включені до інспекційної групи при проведенні наступного регулярного інспектування виробничої дільниці.

Після заповнення частин E та F у таблиці мають бути задокументовані рекомендована періодичність та обсяг наступного регулярного інспектування. Ця інформація має використовуватись уповноваженим органом при плануванні програми регулярного інспектування виробничих дільниць.

9.2.8 У частині G Таблиці вказуються імена осіб, що здійснили інспектування, а також фіксується дата та підпис особи, що заповнювала форму.

9.3 Визначення обсягу та дати проведення наступного інспектування

9.3.1 Для визначення обсягу та дати проведення наступного інспектування мають бути взяті до уваги наступні фактори:

– загальний статус відповідності вимогам та історія підприємства та виробничої дільниці, яка планується до інспектування;

– результати контролю лікарського засобу уповноваженою лабораторією з контролю якості лікарських засобів;

– кількість та суттєвість дефектів якості (наприклад, відкликання продукції);

– зміни до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення, що мають місце на виробничій дільниці;

– неможливість вчасно впровадити затверджені зміни до матеріалів реєстраційного досьє;

– інформація про відповідність вимогам виробничої дільниці від строгих регуляторних органів за межами України;

– основні зміни у приміщеннях, обладнанні, процесах, персоналі підприємства;

– практичний досвід з виробництва лікарського засобу (наприклад, періодичність, розмір та кількість серій).

9.3.2 Обсяг проведення наступного регулярного інспектування виробничої дільниці не визначається не лише за допомогою категорії ризику, яку було визначено для даної виробничої дільниці. Методологія управління ризиками для якості вимагає врахування деяких інших пунктів в ході документування, тоді як для визначення обсягу наступного інспектування розглядаються і інші аспекти, зокрема:

– необхідний фокус та глибина наступного регулярного інспектування виробничої дільниці;

– необхідна тривалість наступного регулярного інспектування виробничої дільниці;

– необхідна кількість інспекторів, що мають бути призначені для наступного регулярного інспектування виробничої дільниці;

– необхідні спеціальні компетенції та знання фахівців, які мають бути включені до інспекційної групи при проведенні наступного регулярного інспектування виробничої дільниці.

9.3.3 При визначенні необхідного фокусу та глибини наступного регулярного інспектування методологія вимагає від інспектора врахування наступних пунктів перед наданням рекомендацій:

– сфери діяльності, в яких були виявлені невідповідності протягом останнього інспектування виробничої дільниці, зокрема суттєві та критичні невідповідності;

– сфери діяльності, що не проходили інспектування або не проходили детального інспектування протягом останнього інспектування виробничої дільниці;

– сфери діяльності, що розглядались протягом останнього інспектування, були недостатньо забезпечені ресурсами на виробничій дільниці;

– будь-яка інша сфера діяльності, що, на думку інспектора, вимагає детального огляду протягом наступного інспектування.

9.3.4 Рекомендований обсяг наступного регулярного інспектування має бути задокументований у таблиці після проведення останнього інспектування виробничої дільниці. Рекомендований обсяг наступного регулярного інспектування вносить інспектор, який проводив останнє інспектування відповідної виробничої дільниці.

9.4. Витрати часу для проведення інспектування

9.4.1 Розрахунок дати проведення наступного інспектування у залежності від типу виробничої дільниці є наслідком дати проведення останнього інспектування і процесу оцінювання уповноваженим органом ризику згідно з моделлю ризик-орієнтованого планування та документування і додатку 5 до цієї настанови. Час, витрачений на інспектування виробничої дільниці, може бути відрегульований відповідно до програм повторного інспектування уповноваженим органом. Класифікація виробничих дільниць проводиться за відповідною лікарською формою і виробничим процесом.

9.4.2 Необхідний час проведення інспектування може бути відрегульовано на підставі наступних факторів:

– тип інспектування, повне чи часткове інспектування;

– складність виробничої дільниці (розмір, різноманітність обладнання);

– складність виробничого процесу (тип та послідовність операцій, застосовані засоби контролю процесу);

– складність лікарського засобу та його терапевтична дія;

– ризики для пацієнта;

– історія відповідності виробничої дільниці вимогам.

9.4.3 Нова інформація про статус відповідності виробничої дільниці вимогам чи про її види діяльності та продукцію може бути отримана уповноваженим органом після проведення оцінювання виробничої дільниці за допомогою зазначеної методології з визначенням періодичності наступного регулярного інспектування і після документування обсягу наступного регулярного інспектування.

9.4.4 Ця методологія визнає, що зміни, що були впроваджені (чи які рекомендовано впровадити) на виробничій дільниці, можуть спричинити проведення нерегулярного інспектування виробничої дільниці. Зазначена методологія не призначена для використання для визначення, коли повинна проводитись така нерегулярна інспекція, оскільки, як правило, немає необхідності у застосуванні такого формального інструмента для прийняття рішення щодо проведення інспектування.

9.4.5 Обов’язки та контроль. Відповідальність за складання та контроль програми річного інспектування повинна визначати Держлікслужба. Періодичний огляд програми інспектування повинен забезпечити виявлення серйозних відхилень від графіку і здійснення коригувальних дій за необхідності.

10 ЕТАПИ ПРОВЕДЕННЯ ІНСПЕКТУВАННЯ

10.1 Повідомлення про проведення інспектування

При  прийнятті рішення щодо інспектування, має бути оформлено попереднє повідомлення про проведення інспектування. У попередньому повідомленні має бути зазначено дати проведення інспектування (аудиту), період часу, протягом якого інспектор планує знаходитись у приміщеннях підприємства, цілі інспектування. Зазначена у повідомлені інформація надасть можливість підприємству вчасно забезпечити наявність відповідного персоналу та документації при проведенні інспектування.

10.2 Проведення першої зустрічі

10.2.1 Інспектор (керівник групи аудиту), як правило, має зустрітись з керівництвом та ключовим персоналом підприємства для представлення себе та будь-якої(их) супроводжуючої(их) особи(осіб) чи спеціаліста(ів) та обговорити план інспектування (звичайно, до такого плану можуть бути внесені зміни без повідомлення про це).

10.2.2 Протягом першої зустрічі інспектор (керівник групи аудиту) має:

– окреслити ціль та масштаб інспектування (аудиту);

– розглянути структуру управління підприємства (організаційну структуру);

– визначити деяку документацію, яка може вимагатись протягом інспектування.

10.2.3 Протягом першої зустрічі, що формально повинна тривати не більше 30 хвилин, підприємство має:

– описати систему управління якістю за запитом;

– пояснити суттєві зміни до приміщень, обладнання, продукції та персоналу, що відбулись з моменту останнього інспектування;

– пояснити, як були врегульовані невідповідності, якщо така інформація ще не була направлена до уповноваженого органу;

– призначити осіб, що будуть супроводжувати інспектора протягом інспектування;

– виділити інспектору приміщення за запитом.

10.3 Інспектування приміщень підприємства

Швидка екскурсія по підприємству часто допомагає ознайомитись із дільницею та будь-якими суттєвими змінами. Інспектори можуть прослідити за логічним потоком вихідної сировини, матеріалів через виробничі зони, зони контролю якості та склад готової продукції відповідно до вимог належної виробничої практики. Після цього може відбутись детальна екскурсія по підприємству з метою визначення, чи мають приміщення та обладнання відповідне розташування та проектування, а також чи відповідає спосіб, у який вони використовуються, запланованій діяльності. У деяких випадках може бути корисним проведення інспектування негайно після прибуття на місце.

10.3.1 Ризик-орієнтований підхід до проведення інспектування передбачає, зокрема, пошук сигналів під час швидкої екскурсії по підприємству чи аналіз документів, що можуть вказувати на проблему з продуктом, процесом чи системою, і орієнтацію інспектування на таких зонах і у зв’язку з цим підтримання гнучкого плану інспектування. Аналогічно будь-яке визначення високого ризику в ході інспектування може призвести до внесення зміни до плану інспектування з метою більш детального вивчення визначеної зони.

У деяких випадках доцільно зосередити зусилля на одній дільниці підприємства, якщо є особливі проблеми чи вимоги, наприклад, дільниця, на якій здійснюється тільки виробництво стерильних лікарських форм або нестерильних лікарських форм. Повинні бути включені відповідні зони обслуговування, наприклад, системи підготовки води, пари та вентиляції/пиловидалення та інженерно-технічна підтримка.

10.3.2 У ході проведення інспектування інспектор повинен завжди обговорювати свої спостереження з ключовим персоналом, контролерами та операторами з метою встановлення фактів, визначення проблемних дільниць та оцінювання знань та компетенції персоналу підприємства.

10.3.3 Огляд документації. Вся система документації, що ґрунтується на специфікаціях, виробничих рецептурах, технологічних інструкціях, інструкціях з пакування, процедурах та протоколах, що охоплюють різні виробничі стадії, операції з контролю якості та дистрибуції, повинна перевірятись шляхом вивчення конкретних прикладів в ході використання та після складання повних досьє серій.

10.3.4 Загальне інспектування, орієнтоване на інспектування відповідності умов виробництва лікарських засобів чинним в Україні вимогам належної виробничої практики, для оцінки відповідності ліцензійним вимогам на провадження виробництва лікарських засобів, як правило, включає огляд документації стосовно:

– відповідності вимогам належної виробничої практики;

– відповідності матеріалам реєстраційного досьє;

– управління якістю;

– персоналу;

– приміщення та обладнання;

– технологічного процесу;

– контролю якості;

– виробництва та аналізу за контрактом;

– претензій та відкликання продукції;

– самоінспектування;

— система управління ризиками;

— система управління змінами

10.3.5 Виробництво та аналіз за контрактом: слід чітко визначити операції, які виконуються сторонніми організаціями, та зобов’язання цих сторін. Необхідно перевірити контракт між замовником та виконавцем на предмет відповідності чинним в Україні вимогам належної виробничої практики.

10.3.6 Претензії та відкликання продукції: в ході інспектування необхідно перевірити систему реєстрації та розгляду претензій, а також систему відкликання серій лікарських засобів. Звіти про дефекти та відкликання мають бути обговорені.

10.3.7 Самоінспекція: необхідно перевірити систему проведення самоінспектування на підприємстві, однак, зазвичай, інспектор може не читати самі звіти.

10.3.8 Інспектування орієнтоване на конкретний лікарський засіб, що подається на державну реєстрацію або на отримання дозволу на проведення клінічних досліджень, потребує оцінки відповідності матеріалам реєстраційного досьє або матеріалам досьє досліджуваного лікарського засобу, як правило, включає перевірку конкретної документації на одну чи декілька серій конкретного препарату, зокрема:

– стандартні операційні процедури (СОП);

– огляд якості продукції;

– виробничі рецептури, протоколи та інструкції;

– специфікації, відбір проб та методи контролю компонентів, вихідної сировини, напівпродуктів та готової продукції.

10.3.9 Інспектування виробництва АФІ, що використовуються як вихідна сировина при виробництві готового лікарського засобу передбачає перевірку процедур, які забезпечують використання в якості вихідної сировини тільки ті АФІ, виробництво яких здійснюється відповідно до чинних в Україні вимог належної виробничої практики для АФІ.

10.4 Заключна зустріч

Після завершення інспектування інспектор повинен підсумувати результати на заключній зустрічі з представниками підприємства, до яких, як правило, відноситься технічне керівництво, в тому числі ключовий персонал і керівництво підприємства, якщо воно не входить до складу ключового персоналу.

10.4.1 Заключна зустріч є важливою частиною інспектування. Повинні бути обговорені усі невідповідності, що спостерігались протягом проведення інспектування. Також повинна обговорюватись їх важливість з метою встановлення граничних термінів виконання заходів щодо усунення недоліків.

10.4.2 Факти та об’єктивні докази, що підтверджують спостереження, переважно мають бути погоджені з підприємством. Підприємство може, при бажанні, обговорити первинні пропозиції щодо заходів з усунення недоліків.

10.4.3 По можливості на цій зустрічі повинні бути повідомлені всі відповідні спостереження, щоб підприємство могло ініціювати необхідні коригувальні дії якомога раніше.

10.4.4 У випадку серйозних порушень, що призводять до можливого серйозного ризику для пацієнтів, інспектор повинен вжити негайних заходів.

10.4.5 Процедура розгляду серйозної невідповідності вимогам належної виробничої практики виробництва лікарських засобів наведена у Додатку К до цього стандарту (настанови).

10.4.6 Порядком проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики, затверджених МОЗ України, передбачається визнання результатів перевірки для низки фармацевтичних компаній, інспектування яких було проведено органами (інспекціями) строгого регуляторного органу.

10.4.7 У разі інспектування Фармацевтичним інспекційним органом або аудиту фармацевтичних фірм (компаній), які не відносяться до країн із строгою регуляторною системою і при якому виявлені невідповідності та прийняті погоджені заходи про їх усунення, повторне інспектування (аудит) може бути відкладений за процедурою визначеною додатком Л до цього стандарту (настанови).

10.5 Підготовка звіту за результатами інспектування

10.5.1 Звіти за результатами інспектування повинні ґрунтуватись на записах, зроблених в ході інспектування та/або аудиту. Такі записи повинні бути чіткими та розбірливими.

10.5.2 Звіт за результатами інспектування повинен представляти короткий опис підприємства та його діяльності, опис ходу інспектування та одержаних інспектором результатів, спостережень та порушень.

10.5.3 Звіт за результатами інспектування повинен відповідати гармонізованому єдиному формату звіту, прийнятому в ЄС. Формат звіту наведений у Додатку 4 цієї настанови.

10.5.4 Первинна редакція звіту за результатами інспектування має бути направлена підприємству для одержання від нього коментарів для подальшого опрацювання остаточної редакції звіту протягом відповідного періоду часу після отримання запиту інспектування, а також для забезпечення можливості видачі офіційного документу щодо відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики у встановленому Порядком проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики, затверджених МОЗ України.

10.5.5 Після закінчення інспектування виробництва лікарських засобів заповнюється (оновлюється) відомості для застосування інструменту управління ризиками для якості (додаток А)

10.6 Періодичність інспектування

Періодичність проведення інспектування визначається відповідно до процедури, яка ґрунтується на моделі ризик-орієнтованого планування інспектування фармацевтичних підприємств, за процедурою визначеною у розділі 9 цього стандарту.

10.7 Управління якістю дій інспектора

10.7.1 Інспектування проводить, у більшості випадків, один інспектор або щонайбільше два інспектори. Необхідно розглянути можливість залучення до інспектування фахівця, кваліфікація якого відповідає предмету та завданням інспектування. При проведення інспектування має бути задіяна система моніторингу та контролю роботи інспектора для забезпечення відповідного та системного підходу у різних обставинах та різними інспекторами. Процес моніторингу необхідно планувати для оцінки щонайменше:

– масштабу та глибини інспектування;

– здатності розпізнавання недоліків;

– здатності оцінити серйозність недоліків;

– рекомендованого порядку дій;

– ефективності, з якою здійснюються визначені заходи.

10.7.2 Система якості має включати періодичні спільні візити із старшими інспекторами та/або залученими фахівцями, а також контроль рекомендацій та подальших заходів.

11 ПОРЯДОК ДІЙ ЩОДО ПІДОЗРЮВАНИХ ДЕФЕКТІВ ЯКОСТІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ ТА СИСТЕМА ШВИДКОГО ОПОВІЩЕННЯ

Фармацевтичний інспекційний орган має запровадити та забезпечити функціонування системи розгляду повідомлень про підозрювані дефекти якості лікарських засобів у порядку, встановленому у відповідній процедурі СЄ. Ця система має базуватись на управлінні ризиком для якості.

Фармацевтичний інспекційний орган має запровадити та забезпечити функціонування системи видачі швидких оповіщень у порядку, встановленому у відповідній процедурі в Україні.

Фармацевтичний інспекційний орган має запровадити та підтримувати в актуальному стані перелік лікарських засобів, по відношенню до яких були проведенні  відкликання.

Якщо підрозділ, відповідальний за розгляд підозр про дефекти якості лікарських засобів та систему швидкого оповіщення, не відноситься до фармацевтичного інспекційного органу, то цей інспекційний орган має встановити та підтримувати визначену взаємодію з таким підрозділом для одержання і гарантування наведених вище завдань.

Фармацевтичний інспекційний орган має встановити та підтримувати визначену взаємодію з офіційними лабораторіями контролю лікарських засобів, які пройшли галузеву атестацію відповідно до встановленого порядку і відповідають вимогам діючого ДСТУ ISO/IEC 17025 «Загальні вимоги до компетентності випробувальних та калібрувальних лабораторій», рекомендаціям Конвенції фармацевтичних інспекцій (PIC/S) РН 2/95 «Рекомендації по системі якості для офіціальних лабораторій по контролю ліків» та рекомендаціям ВООЗ «Належна практика для національних лабораторій з контролю лікарських засобів» (WHO TRS N 902, 2002).

12 ОСНОВНІ ПІДСТАВИ ДЛЯ ВИНИКНЕННЯ НЕОБХІДНОСТІ ПРОВЕДЕННЯ ІНСПЕКТУВАННЯ ЗА МІСЦЕМ ДІЯЛЬНОСТІ ВИРОБНИКІВ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Держлікслужба повинна мати можливість переконатись, що під час подання заяви на державну реєстрацію лікарського засобу з метою одержання реєстраційного посвідчення  або на внесення змін до матеріалів реєстраційного досьє лікарського засобу, який зареєстрований в Україні, заявник має заяву Уповноваженої особи виробника, який має ліцензію на виробництво і заявлений у матеріалах реєстраційного досьє, що:

– виробництво лікарських засобів проводиться відповідно до правил і принципів належної виробничої практики;

– власник ліцензії на виробництво використовує в якості вихідної сировини використовує АФІ, які були вироблені та поставлені відповідно до вимог належної виробничої практики для діючих речовин в якості вихідної сировини;

– за результатами формалізованої оцінки ризиків, власник ліцензії на виробництво лікарських засобів має підтвердження придатності допоміжних речовин для застосування.

Огляд інспекторами програм аудиту, згідно з якими власники ліцензій проводять регулярні аудити, у тому числі огляд звітів за результатами аудиту є одним із основних засобів, за допомогою якого компетентні органи визначать, що дотримуються власники ліцензій на виробництво вимог зазначених вище положень.

Якщо уповноважений орган робить висновок, що власник ліцензії на виробництво не виконує обов’язки, передбачені відповідними матеріалами реєстраційного досьє, проти цього власника ліцензії можуть бути затверджені адміністративні заходи, а також за необхідності можуть бути ініційовані заходи стосовно припинення або обмеження дії реєстраційного посвідчення.

Нижче наведено приклади підстав для здійснення перевірок, але цей перелік не є  вичерпним.

Передбачається можливість проведення позапланових перевірок, проте не очікується, що це стане рутинною практикою, а проведення позапланових перевірок на такі випадки, коли такий захід є доцільним, а саме:

– у випадках передбачених Порядком проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики, затверджених МОЗ України, для перевірки відомостей, поданих із заявою на одержання реєстраційного посвідчення та/або ліцензії на виробництво та/або дистрибуцію лікарських засобів;

– у разі коли проводиться на території України інспектування щодо контролю зауважень за результатами інспектування із відповідною періодичністю, визначеною з урахуванням ризиків, за місцем діяльності виробників, імпортерів чи дистриб’юторів лікарських засобів, діючих речовин для застосування при їх виробництві на території України;

– якщо існують підстави (після одержання інформації від будь-якого компетентного органу як на території України, так і поза її межами), що є невідповідність принципам і настановам належної виробничої практики для виробництва лікарських засобів або АФІ, якщо компетентний орган вважає, що обов’язково необхідно провести перевірку виробника лікарського засобу або АФІ, розташованого на території іншої країни.

– у разі, якщо результат аналізу проби вихідної сировини, проведеного власником ліцензії або реєстраційного посвідчення чи від його імені у межах Порядку здійснення державного контролю якості лікарських засобів, що ввозяться в Україну, затвердженого Кабінетом Міністрів України, свідчить про суттєву невідповідність їх специфікації;

– коли, у порядку визначеному МОЗ, необхідно проводити контроль у випадку повідомлення про серйозну побічну реакцію та/чи відкликання лікарського засобу з ринку, коли йдеться про підозру щодо якості АФІ;

– коли існують обґрунтовані підозри стосовно вірогідності даних стосовно АФІ, що наведені і реєстраційних документах, які подаються для проведення експертизи з метою  одержання реєстраційного посвідчення, даних, наведених в сертифікатах аналізу, або до інформації щодо ідентифікації оригінального виробника АФІ;

– якщо в процесі інспектування виробника лікарських засобів та/або у сфері реалізації його продукції відмічається, що виникали повторні проблеми з якістю окремих серій лікарських засобів та/або АФІ від певного виробника субстанції;

– якщо це рекомендовано у звіті за результатами перевірки внаслідок зауважень, зроблених в ході іншої інспектування, або внаслідок контролю виконання заходів за результатами таких зауважень;

– коли у фармакопейну монографію АФІ внесені зміни на підставі суттєвих загроз безпеки, але існують обґрунтовані підстави підозрювати, що виробник АФІ не вніс і не затвердив ці  зміни у власній  специфікації;

– коли за результатами оцінки ризиків виявлений надзвичайний вплив визначений відповідно до «Моделі ризик-орієнтованого планування  інспектування фармацевтичних виробників», наведеної у цій настанові;

– коли існують обґрунтовані підстави підозрювати, що виробник АФІ, яка є біологічною субстанцією, не є об’єктом рутинних повторних інспекцій, якщо доведено, що параметри процесу і якість цієї біологічної субстанції сильно залежить від процесу виробництва, і тому це виробництво має бути об’єктом рутинної інспектування;

– коли відносно виробництва, імпорту та дистрибуції АФІ або виробництва та імпорту допоміжних речовин був виявлений будь-який інший високий внутрішній ризик (що відображає складність дільниці, процесів, що проводяться на ній, та продукції, а також критичність продукції чи послуг, які виконує дільниця, у тому числі з точки зору постачань) або високий ризик недотримання регуляторних вимог (що відображає статус відповідності дільниці вимогам GMP одразу після останньої планової інспектування дільниці);

– за запитом від іншої країни за умови, що орган, який звертається із запитом, оформить його в письмовому вигляді із зазначенням інформації, навіщо потребується проведення інспектування;

– коли за проведенням інспектування звертається виробник вихідної сировини (наприклад, АФІ чи допоміжної речовини), який розташований у іншої країні і не є партнером Угоди про взаємне визнання або Системи співробітництва фармацевтичних  інспектування (PIC/S), з урахуванням ресурсів та інших пріоритетів відповідної країни.

ДОДАТОК А

ВІДОМОСТІ ДЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ ІНСТРУМЕНТУ УПРАВЛІННЯ РИЗИКАМИ ДЛЯ ЯКОСТІ

Таблиця. Відомості з управління ризиком для кожної виробничої дільниці, що інспектується

ЧАСТИНА A – Попередня інформація про виробничу дільницю
Назва виробничої дільниці
Адреса виробничої дільниці
Номер ліцензії (за наявності)
Виробник ЛЗ чи АФІ
Дата останнього інспектування
Ім’я попереднього провідного інспектора
ЧАСТИНА B – Внутрішній ризик виробничої дільниці
Фактор ризику Оцінка рівню Матриця оцінки рівня внутрішнього ризику якості
Складність виробничої дільниці, її процесів і продукції вважається: 1 2 3 Потрібне обвести   Критичність

 

Складність 1 2 3
1 1 (Низький) 2 (Низький) 3 (Середній)
2 2 (Низький) 4 (Середній) 6 (Високий)
3 3 (Середній) 6 (Високий) 9 (Високий)
Використовуйте вищенаведену матрицю та вкажіть внутрішній ризик, пов’язаний з виробничою дільницею, нижче:

Низький □ Середній □ Високий □

Критичність продукції, що виробляється виробничою дільницею, чи критичність аналітичного дослідження, чи іншої пропонованої послуги, що надається виробничою дільницею, вважається: 1 2 3 Потрібне обвести
ЧАСТИНА C – Оцінка рівня ризику, пов’язаного з відповідністю вимогам, на підставі останньої інспектування
Ризик порушення вимог, визначений на підставі останнього профілю невідповідностей виробничої дільниці, є наступним: Низький □

 

Середній □

 

Високий □

– Відсутні суттєві чи критичні невідповідності

– Від 1 до 5 суттєвих невідповідностей

– 1 чи більше критичних невідповідностей або більше 5 суттєвих невідповідностей

(Примітка: Відрегулюйте за необхідності)

ЧАСТИНА D – Категорія загального ризику, присвоєна виробничій дільниці
Заповніть матрицю нижче шляхом поєднання оцінки внутрішнього ризику та ризику, пов’язаного з відповідністю вимогам , для визначення категорії загального ризику виробничої дільниці.
Ризик порушення вимог Внутрішній ризик виробничою дільниці
Низький Середній Високий
Низький Категорія ризику = A Категорія ризику = A Категорія ризику = B
Середній Категорія ризику = A Категорія ризику = B Категорія ризику = C
Високий Категорія ризику = B Категорія ризику = C Категорія ризику = C
Категорія загального ризику виробничої дільниці: A □ B □ C □
ЧАСТИНА E – Рекомендована періодичність регулярного інспектування виробничої дільниці
A Скорочена періодичність, від 2 до 3 років Із використанням категорії ризику

1) розрахункова дата повторного інспектування:

 

B Середня періодичність, від 1 до 2 років 2) відкладення повторного інспектування на основі Додатку 4: макс ____________________ (місяці/роки)
C Підвищена періодичність, < 1 року 3) дата наступного інспектування:

___________________________________________

ЧАСТИНА F – Рекомендований обсяг наступного регулярного інспектування

Примітка: Ця частина повинна проходити періодичну актуалізацію в разі отримання нової інформації про виробничу дільницю перед наступним регулярним інспектуванням, що може бути підставою для зміни категорії ризику і обсягу такого інспектування.

Наприклад, може бути отримана інформація про дефекти якості, відкликання, результати досліджень нагляду за ринком, розслідування примусового виконання, а також інші показники невідповідності вимогам, як наприклад, неможливість внесення зміни до реєстраційних матеріалів, що може вимагати зміни обсягу наступного інспектування. Інформація може також стосуватись суттєвих змін на виробничій дільниці (внесення змін до реєстраційних матеріалів та/ або ліцензії на виробництво), і це може бути підставою для зміни обсягу.

1) Справа задокументуйте рекомендований фокус та глибину наступного регулярного інспектування.Слід взяти до уваги наступне:

– сфери діяльності, в яких були виявлені невідповідності протягом останнього інспектування виробничої дільниці, зокрема суттєві та критичні невідповідності;

– сфери діяльності, що не проходили інспектування (чи що не проходили детальне інспектування) протягом останнього інспектування виробничої дільниці;

– сфери, що вважались недостатньо забезпеченими ресурсами протягом останнього інспектування;

– заплановані зміни на виробничій дільниці, що можуть змінити категорії ризику складності чи критичності, пов’язані із виробничою дільницею

– будь-яка інша сфера, що, на думку інспектора, вимагає огляду протягом наступного інспектування.

2) Справа задокументуйте необхідну тривалість наступного регулярного інспектування:
3) Справа задокументуйте необхідну кількість інспекторів, що мають бути призначені до наступного регулярного інспектування:
4) Справа задокументуйте необхідні спеціальні компетенції та знання фахівців, які мають бути включені до інспекційної групи при проведенні наступного регулярного інспектування виробничої дільниці:
ЧАСТИНА G – Підписи та дати
Внесіть імена осіб, що здійснили інспектування

Підписи та дата заповнення цієї форми:

ПІБ: _______________________              ________________________

(підпис)

ПІБ: _______________________              ________________________

(підпис)

ПІБ: _______________________              ________________________

(підпис)

ПІБ: _______________________              ________________________

(підпис)

Дата:

________________________

 

 ДОДАТОК Б

ПЕРЕЛІК ТИПОВИХ ПОРУШЕНЬ ВИМОГ GMP, ЯКІ ВИЯВЛЯЮТЬСЯ ПІД ЧАС ІНСПЕКТУВАННЯ, ТА ЇХ КАТЕГОРІЯ ВИХОДЯЧИ ІЗ ОЦІНКИ РИЗИКІВ ДЛЯ ПАЦІЄНТА

Цей Перелік не охоплює всі можливі порушення, які виявляються під час інспектування, але може бути основою для присвоєння класифікації порушень, виходячи із оцінки ризиків для пацієнтів. Класифікація деяких порушень, які в цьому Переліку зазначені як суттєві, може бути підвищена до критичних при виробництві лікарських засобів критичного або високого рівня ризику. Такі порушення позначені в цьому Переліку знаком (*). Підвищення інспектором класифікації виявленого порушення до критичного має бути обґрунтованим.

Персонал

Порушення, які відносяться до критичних

Уповноважена особа на підприємстві з виробництва лікарських засобів з критичним або високим рівнем ризику не відповідає встановленим законодавством вимогам до відповідної освіти і досвіду роботи.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Уповноважена особа на підприємстві з виробництва лікарських засобів з низьким рівнем ризику або на підприємстві, яке здійснює виключно пакування/маркування лікарських засобів або виключно контроль якості лікарських засобів, не відповідає встановленим законодавством вимогам до відповідної освіти і досвіду роботи.

Передача обов’язків Уповноваженої особи особі, яка не відповідає встановленим законодавством вимогам до відповідної освіти і досвіду роботи.

Недостатньо кваліфікований персонал контролю якості та виробництва, що призводить до високої вірогідності помилки.

Недостатнє навчання персоналу, залученого до виробництва та контролю якості, що призводить до порушень вимог GMP.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Неналежні протоколи про проведення навчання.

Неповна програма навчання в письмовому вигляді.

Приміщення

Порушення, які відносяться до критичних

Відсутня система фільтрації повітря для його очистки від аерозольних часток, які можуть утворитися під час виробництва або пакування.

Загальна несправність вентиляційної системи з доведеною широко поширеною перехресною контамінацією.

Неналежне відокремлення виробничих зон або зон для контролю якості від інших виробничих зон, де виготовляється продукція з високим рівнем ризику.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Несправність вентиляційної системи, що може стати причиною можливої обмеженої або поодинокої перехресної контамінації.

Не проводиться технічне обслуговування/періодична перевірка системи нагрівання, вентиляції та кондиціонування повітря (HVAC), така як заміна повітряного фільтра, моніторинг перепадів тиску. (*)

Допоміжні системи забезпечення (пара, стиснене повітря, азот, збір пилу тощо) не кваліфіковані.

Система нагрівання, вентиляції та кондиціонування повітря (HVAC) та система підготовки та розподілу води очищеної не кваліфіковані. (*)

Не контролюються та не перевіряються температура і вологість у приміщеннях, де це необхідно (наприклад, умови зберігання не відповідають вимогам, зазначеним на маркуванні).

Пошкодження (отвори, тріщини або фарба, що лущиться) стін/стель безпосередньо поруч або над виробничими зонами або обладнанням, де знаходиться відкритий продукт.

Важкодоступні для чищення поверхні внаслідок розташування трубопроводів, затискачів, отворів, які знаходяться безпосередньо над продукцією або виробничим обладнанням.

Покриття поверхонь (підлоги, стін та стелі), яке унеможливлює проведення ефективної очистки.

Негерметична пориста поверхня у виробничих зонах з наявними фактами контамінації (пліснява, цвіль, порошкоподібні залишки від попереднього виробництва тощо). (*)

Обмежений виробничий простір, що може призвести до переплутування. (*)

Неуповноважений персонал має доступ до зони фізичного та електронного карантину / зона фізичного карантину погано позначена та/або позначень не дотримуються. (*)

Відсутня відокремлена зона / недостатні засоби для попередження контамінації або перехресної контамінації під час відбору проб сировини.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Персонал користується дверима, які ведуть безпосередньо назовні з виробничих приміщень чи приміщень для пакування.

Незахищені / не обладнані вловлювачами трапи в підлозі.

Неідентифіковані матеріальні лінії для рідин та газів.

Пошкоджені поверхні, які безпосередньо не контактують чи не знаходяться над відкритим продуктом.

У виробничих зонах здійснюється невиробнича діяльність.

Приміщення для відпочинку, гардеробні, санвузли та засоби для миття в неналежному стані.

Обладнання

Порушення, які відносяться до критичних

Обладнання, яке використовується для складних виробничих операцій при виробництві лікарських засобів критичного рівня ризику, не кваліфіковано; наявна несправність або відсутність належного контролю.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Обладнання експлуатується не в межах своїх специфікацій. (*)

Обладнання, яке використовується під час критичних етапів виробництва, пакування/маркування і випробування, в тому числі й комп’ютеризовані системи, не кваліфіковане. (*)

Ємності для виробництва рідких засобів та мазей не обладнані затискачами у санітарному виконанні.

Обладнання під час зберігання не захищене від контамінації. (*)

Неналежне виробниче обладнання: поверхні пористі та не піддаються очищенню / матеріал поверхонь обладнання виділяє частинки речовин. (*)

Встановлення контамінації продукції сторонніми матеріалами, наприклад, мастилом, іржею та частинками від обладнання. (*)

Ємності, лотки і подібне виробниче обладнання не має кришок.

Не вживається достатньо запобіжних заходів, коли в обладнанні, такому як сушарка або автоклав, знаходиться більше ніж один продукт (існує можливість перехресної контамінації або переплутування). (*)

Місце розташування обладнання не запобігає перехресній контамінації або можливому переплутуванню внаслідок робіт, що виконуються в спільній зоні. (*)

Не проводиться технічне обслуговування системи води очищеної, система не експлуатується так, щоб забезпечувати виробництво водою відповідної якості. (*)

Протікання ущільнень з потенційним впливом на якість продукту. (*)

Відсутні програми калібрування для автоматичного, механічного, електронного або вимірювального обладнання / не ведуться відповідні записи.

Відсутні програми профілактичного обслуговування основного обладнання/ не ведуться відповідні записи.

Відсутні журнали використання обладнання.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Недостатня відстань між обладнанням та стінами, що заважає проводити належне очищення.

Основа нерухомого обладнання недостатньо ущільнена в місцях контакту.

Використання тимчасових засобів чи пристроїв для ремонту.

Несправне обладнання або таке, яким не користуються, не переміщено з виробничих зон або неналежним чином марковане.

Допоміжне обладнання, що використовується для виготовлення некритичної продукції, не кваліфіковане.

Документація

Порушення, які відносяться до критичних

Факт фальсифікації або викривлення даних в протоколі.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Відсутня або неповна основна виробнича документація.

Документація від постачальників не отримується вчасно.

Відсутні або неповні звіти з дистрибуції.

Відсутнє або недостатнє протоколювання скарг щодо якості лікарських засобів.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Неповні плани та специфікації для виробничих споруд.

Невідповідний строк зберігання документальних матеріалів та протоколів.

Відсутні організаційні діаграми.

Неповні протоколи стосовно програм санітизації.

Виробництво

Порушення, які відносяться до критичних

Відсутня основна виробнича рецептура в письмовому вигляді.

Основна рецептура або документація на виробництво серії показує серйозні відхилення чи суттєві похибки в розрахунках.

Встановлення фальсифікації або викривлення послідовності стадій виробництва та пакування у порівнянні із затвердженими.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Основна рецептура підготовлена/перевірена некваліфікованими працівниками.

Відсутність або незавершеність валідаційних випробувань/звітів для критичних виробничих процесів (немає оцінювання/затвердження). (*)

Неналежна валідація процедур переналаштування. (*)

Не затверджені/не задокументовані основні зміни у порівнянні з основною виробничою документацією. (*)

Відхилення від інструкцій під час виробництва не задокументоване та не схвалене службою якості.

Не досліджена розбіжність у виході продукції та не здійснено співставлення кількості продукції після виробництва.

Очищення виробничої лінії між виробництвом різних лікарських засобів не описується в СОП та не задокументоване.

Відсутні регулярні перевірки вимірювальних пристроїв, відсутні відповідні записи.

Відсутня належна ідентифікація виробничих приміщень та продукції у виробничому процесі, що призводить до високої вірогідності переплутування.

Неналежне маркування/зберігання відбракованих матеріалів та продуктів, що може призвести до переплутування.

Після отримання нерозфасовані лікарські засоби та лікарські засоби в процесі виробництва, сировина і пакувальні матеріали не зберігаються в карантині до отримання дозволу підрозділу з контролю якості до їх використання.

Неналежним чином контролюється маркування. (*)

Виробничий персонал працює з нерозфасованими лікарськими засобами та лікарськими засобами в процесі виробництва, сировиною та упаковкою, попередньо не схваленими службою контролю якості. (*)

Неналежне/неточне маркування нерозфасованих лікарських засобів / лікарських засобів в процесі виробництва, сировини та пакувальних матеріалів.

Розподіл вихідної сировини не проводиться відповідними особами згідно із СОП.

Основна рецептура помилкова або призводить до похибок в процесі виробництва

Зміни об’єму серії не складені/не дозволені кваліфікованим персоналом.

Неточна/неповна інформація у документах виробництва/пакування серії.

Об’єднання серій хоч і документується, але здійснено без схвалення служби контролю якості/не описано в СОП.

Відсутні письмові інструкції з пакування.

Відхилення під час процесу пакування не досліджуються кваліфікованим персоналом.

Недостатній контроль кодованого та некодованого пакувального матеріалу (включаючи зберігання, розподіл, друк, утилізацію).

Неправильне поводження із застарілим/зайвим пакувальним матеріалом.

Відсутня або неналежна програма самоінспекцій / програма не охоплює усі застосовні розділи Належної виробничої практики / протоколи самоінспекцій неповні або не ведуться.

Відсутня процедура відкликання продукції пов’язана з практикою дистрибуції, що унеможливлює проведення належного відкликання (відсутні або не ведуться протоколи дистрибуції продукції).

Неправильні процедури карантину та утилізації, що дозволяють повернення відкликаної/відбракованої продукції в продаж.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Неповні стандартні операційні процедури щодо поводження з матеріалами та продукцією.

Доступ до виробничих зон дозволений не тільки для персоналу, який має на це відповідні повноваження.

Недостатній контроль вихідних матеріалів.

Неповні письмові інструкції з пакування.

Неналежна процедура відкликання.

Неповний/неточний щорічний огляд якості продукції.

Санітарна підготовка приміщень та обладнання

Порушення, які відносяться до критичних

Встановлення наявності поширеного накопичення залишків / сторонніх речовин, що свідчить про неналежне очищення.

Встановлення явної інвазії.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Відсутня письмова програма санітизації, але приміщення знаходяться в прийнятному стані чистоти.

Відсутні СОП для мікробіологічного контролю/контролю навколишнього середовища; немає встановлених меж, що вимагають вживання заходів для виробничих зон, в яких виготовляють вразливі нестерильні лікарські засоби.

Процедури очищення виробничого обладнання не валідовані (включаючи супутні аналітичні методи). (*)

Неналежні письмові вимоги щодо стану здоров’я та/або програми забезпечення гігієни.

Не дотримуються взагалі або не в повній мірі дотримуються вимоги щодо стану здоров’я та/або програми забезпечення гігієни.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Неповна письмова процедура санітизації.

Неповне впровадження письмової процедури санітизації.

Контроль якості

Порушення, які відносяться до критичних

На виробничій дільниці відсутня Уповноважена особа.

Підрозділ з контролю якості не є відокремленим та незалежним підрозділом, який наділений правом приймати рішення, з фактами того, що рішення служби контролю якості часто ігноруються виробничим відділом або адміністрацією.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Неналежні виробничі приміщення, невідповідні персонал та випробувальне обладнання.

Відсутність права доступу до виробничих зон. (*)

Відсутні затверджені та доступні стандартні операційні процедури щодо відбору проб, контролю та випробування матеріалів.

Продукція відпускається для продажу без схвалення службою контролю якості. (*)

Служба контролю якості допускає до продажу продукцію без належної перевірки виробничої документації та документації з пакування.

Основна виробнича документація не відповідає матеріалам реєстраційного досьє. (*)

Результати випробувань поза межами специфікацій; відхилення та гранична відповідність належним чином не досліджені та не задокументовані відповідно до СОП. (*)

Сировина/пакувальний матеріал використовується у виробництві без попереднього дозволу підрозділу з контролю якості.

Повторна обробка або переробка продукції проводилась без попереднього дозволу служби контролю якості. (*)

Відсутня або неналежна система роботи зі скаргами та рекламаціями.

Повернені лікарські засоби знову надходять у продаж без оцінювання та/або дозволу служби контролю якості.

СОП для операцій, які можуть вплинути на якість продукції, наприклад, транспортування, зберігання тощо, не погоджені підрозділом з контролю якості / не запроваджені.

Неналежні докази того, що умови зберігання та транспортування є відповідними.

Відсутня або незадовільна система контролю управління змінами.

У випробувальних лабораторіях (власні лабораторії чи лабораторії за контрактом) наявні системи та засоби контролю для відповідної кваліфікації, експлуатації, калібрування та технічного обслуговування обладнання, а також стандартні зразки, розчини та протоколи випробувань, що зберігаються, не гарантують, що отримані результати й висновки є точними, правильними і надійними. (*)

Продукція випробовується на закордонній дільниці або дільниці за контрактом, яка не має ліцензії на відповідну діяльність. (*)

Випробування на стерильність не проводяться в умовах класу А в оточенні класу В чи в ізоляторі класу А в приміщенні з обмеженим доступом для не залученого персоналу.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Між контрактною лабораторією та підприємством, що виробляє лікарські засоби, відсутня угода про проведення випробовувань.

У встановлені строки не проводяться розслідування випадків невідповідності.

Випробування вихідної сировини

Порушення, які відносяться до критичних

Факт фальсифікації або викривлення результатів аналітичних випробувань.

Відсутній сертифікат аналізу постачальника/виробника активних фармацевтичних інгредієнтів (далі — АФІ) та не проведений контроль цієї вихідної АФІ виробником готового лікарського засобу.

Порушення, які відносяться до суттєвих

В наявності скорочений обсяг контролю вихідної сировини без належної перевірки постачальників.

Вода, яка застосовується в рецептурі, неналежної якості.

Недостатнє випробування вихідної сировини.

Неповні специфікації.

Специфікації не затверджені службою контролю якості.

Методи аналізу не валідовані.

Використання сировини після спливу терміну повторного тестування без проведеного належного повторного тестування.

Використання сировини після закінчення терміну придатності.

Декілька серій тієї самої сировини в складі одного постачання не вважаються такими, що підлягають окремому відбору проб, випробуванню та дозволу на використання.

Відсутня СОП для умов транспортування та зберігання.

Затвердження брокерів та оптових продавців без належної документації.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Серії сировини, що знаходяться в процесі підтверджуючих випробувань, використовуються у виробництві без схвалення їх службою контролю якості.

Неповна валідація методів аналізу.

Випробування пакувального матеріалу

Порушення, які відносяться до суттєвих

В наявності скорочений план випробувань без належної перевірки постачальників.

Випробування пакувального матеріалу не проводились взагалі або проводились неналежним чином. (*)

Неналежні специфікації.

Специфікації не затверджені службою контролю якості.

Виробник, що здійснює пакування/маркування, не проводить тест на ідентичність після отримання матеріалів на підприємство.

Затвердження постачальників проводиться без належного документування.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Неналежні процедури транспортування та зберігання.

Неналежні умови та/або запобіжні заходи для того, щоб запобігти контамінації пакувального матеріалу під час відбору проб.

Випробування готової продукції

Порушення, які відносяться до критичних

Відсутні докази того, що продукція випробовувалась виробником.

Факт фальсифікації або викривлення результатів випробувань / підробки сертифіката аналізу.

Порушення, які відносяться до суттєвих

У продаж надійшла продукція, яка не відповідає вимогам. (*)

Неповна/неналежна специфікація.

Специфікації на готову продукцію не затверджені службою контролю якості.

Неповне випробування. (*)

Валідація методів аналізу не проводилася взагалі або проводилася неналежним чином. (*)

Відсутня СОП для умов транспортування та зберігання.

Використання принципів унікальної ідентифікації не відповідає прийнятній практиці.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Неналежний перенос до лабораторії валідованого аналітичного методу.

Звіт про валідацію методів не конкретизує версію аналітичного методу, що використовується під час валідації.

Відбір зразків

Порушення, які відносяться до суттєвих

Не зберігаються архівні зразки готових лікарських засобів.

Ненадання архівних зразків за умови забезпечення альтернативними зразками.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Відсутні зразки вихідних матеріалів.

Недостатня кількість зразків готових лікарських засобів або АФІ.

Незадовільні умови зберігання.

Стабільність

Порушення, які відносяться до критичних

Відсутні дані для визначення терміну придатності продукції.

Факт фальсифікації або викривлення даних про стабільність / підробки сертифіката аналізу.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Неналежна кількість серій для визначення терміну придатності.

Неналежні дані для визначення терміну придатності.

Не вживаються заходи, коли дані свідчать про те, що продукція не відповідає своїй специфікації до закінчення терміну придатності. (*)

Відсутня або незадовільна програма подальшого вивчення стабільності.

Не проводяться дослідження стабільності, пов’язані зі змінами на виробництві (в рецептурі) або змінами пакувального матеріалу.

Методи аналізу не валідовані.

Не беруться до уваги «найгірші випадки» (наприклад, повторно оброблені/перероблені серії).

Незадовільні умови зберігання зразків для вивчення стабільності.

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Перевірка стабільності не проводиться в строки, вказані в письмовій програмі.

Перевірка даних про стабільність не проводиться вчасно.

Стерильна продукція

Порушення, які відносяться до критичних

Відсутня або неналежна валідація критичних циклів стерилізації.

Система отримання, зберігання та розподілу води для ін’єкцій не валідована зі встановленням наявності проблем, таких як мікробне число / число ендотоксинів, що не відповідає специфікаціям.

Не проводиться тест наповнення поживними середовищами, щоб довести валідацію процесів асептичного наповнення.

Відсутній контроль умов навколишнього середовища / не проводиться мікробіологічний контроль чистих зон під час наповнення для продукції з асептичним наповненням.

Продовжується асептичне наповнення навіть після отримання незадовільних результатів випробувань, що моделюють процес наповнення поживними середовищами.

Серії, результати первинного тестування стерильності яких були незадовільні, допущені до реалізації на основі другого тестування без належного розслідування.

Незадовільні умови навколишнього середовища для проведення асептичних операцій.

Не проводиться перевірка герметичності ампул.

Порушення, які відносяться до суттєвих

Засоби на водній основі не підлягають кінцевій стерилізації парою без належних обґрунтувань чи без затвердження такої стерилізації в реєстраційному досьє.

Неналежна класифікація приміщень для операцій обробки/наповнення. (*)

Асептичні виробничі блоки приміщень з від’ємним тиском у порівнянні з чистими зонами C-D класів. Чисті зони C-D класів під від’ємним тиском у порівнянні з некласифікованими зонами. (*)

Відібрано недостатню кількість зразків для моніторингу умов навколишнього середовища / неналежні методи відбору проб. (*)

Неналежний контроль навколишнього середовища / неналежний моніторинг життєздатних мікроорганізмів під час операції наповнення продукції в асептичних умовах. (*)

Приміщення та обладнання не спроектовані або не обслуговуються так, щоб звести контамінацію / виділення часток до мінімуму. (*)

Неналежне технічне обслуговування систем води очищеної та води для ін’єкцій.

Незадовільна повторна валідація систем води очищеної та води для ін’єкцій після ремонту, модернізації, трендів до виходу за межі специфікацій.

Незадовільне навчання персоналу.

Персонал залучається до асептичного наповнення до того, як він успішно провів тест наповнення поживними середовищами.

Неналежні процедури доступу у чисті та асептичні зони.

Неналежна програма санітизації / дезінфекції.

Неналежні процедури / незадовільні заходи з мінімізації контамінації або попередження переплутування.

Не валідовані проміжки часу між очисткою, стерилізацією та використанням компонентів, ємностей та обладнання.

Перед стерилізацією не враховується біологічне навантаження.

Не валідовані проміжки часу між початком виробництва та стерилізацією або фільтрацією.

Неналежна програма виконання тесту наповнення поживними середовищами.

Не демонструється здатність поживних середовищ забезпечувати ріст широкого спектру мікроорганізмів.

Неправильне тлумачення результатів тесту наповнення поживними середовищами.

Недостатня кількість зразків для перевірки на стерильність, або вони не є репрезентативними відносно усієї серії продукції.

Кожне завантаження стерилізатора не вважається окремою серією для перевірки на стерильність.

Вода очищена не використовується як живильна основа для системи води для ін’єкцій та генератора чистої пари.

Неналежний план випробування води для ін’єкцій. (*)

Вода для ін’єкцій, що використовується для фінального промивання ємностей та компонентів, які використовуються для парентеральних лікарських засобів, не перевіряється на ендотоксини, коли ці ємності та компоненти не проходять процес депірогенізації в подальшому.

Невідповідне навколишнє середовище / неналежні контролі обтиснення ковпачків після асептичного наповнення.

Неналежний контроль часток та дефектів. (*)

Гази, які використовуються для продувки розчинів чи захисного шару, не проходять через стерилізуючий фільтр. (*)

Неналежна перевірка цілісності стерилізаційних та дихальних фільтрів. (*)

Порушення, які відносяться до несуттєвих

Пара для стерилізації не перевіряється для забезпечення прийнятної якості.

Недостатній контроль максимальної кількості персоналу, який присутній в чистих та асептичних зонах.

ДОДАТОК В

ПРОВЕДЕННЯ ЗАГАЛЬНОГО ІНСПЕКТУВАННЯ GMP ВИРОБНИЦТВА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

Загальне інспектування на відповідність виробництва лікарських засобів  вимогам належної виробничої практики (також називаються регулярними, періодичними, плановими або рутинними інспекціями) повинні проводитись до видачі дозволу на провадження виробництва, передбаченого у Статті 40 Директиви 2001/83/EC та статтею 10 Закону України « Про лікарські засоби», а після видачі ліцензії на виробництво — періодично за необхідності оцінки дотримання ліцензійних умов на провадження виробництва.

Необхідність у проведенні цього виду інспектування може виникнути при реєстрації суттєвої зміни до ліцензії на провадження виробництва, або якщо існує історія невідповідностей. Це включає повторні інспектування для контролю виконання необхідних коригувальних заходів, визначених за результатами попередньої інспектування.

Оцінка лабораторій контролю якості на місті, як правило, включається до інспектування з належної виробничої практики.

А.1 Загальна інспекція, орієнтована на інспектування з належної виробничої практики, для оцінки відповідності ліцензійним умовам на провадження виробництва та вимогам належної виробничої практики, як правило, включатиме огляд документації стосовно:

– Відповідність вимогам належної виробничої практики;

– Відповідність вимогам реєстраційного досьє у частині «якість – Модуль 3» одного із препаратів, що виробляється на виробничі ділянці цієї лікарської форми;

– Управління якістю;

– Персонал;

– Приміщення та обладнання;

– Документація;

– Технологічний процес;

– Контроль якості;

– Виробництво та аналіз за контрактом;

– Претензії та відкликання продукції;

– Самоінспекція.

А.2 Виробництво та аналіз за контрактом: слід чітко визначити операції, які виконуються сторонніми організаціями, та функції різних сторін. Необхідно перевірити контракт між замовником та виконавцем на предмет відповідності вимогам детального керівництва  з належної виробничої практики.

А.3 Претензії та відкликання продукції: в ході інспектування необхідно перевірити систему реєстрації та розгляду претензій, а також систему відкликання серій лікарських засобів на території країни-члени ЄС та за їх межами. Звіти про дефекти та відкликання мають бути обговорені.

А.4 Самоінспекція: необхідно перевірити систему проведення само інспектування на підприємстві, однак зазвичай інспектор не має читати самі звіти.

ДОДАТОК Г

ПРОВЕДЕННЯ ЗАГАЛЬНОГО ІНСПЕКТУВАННЯ GMP ВИРОБНИЦТВА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ, ЩО ПОДАЄТЬСЯ НА ДЕРЖАВНУ РЕЄСТРАЦІЮ В УКРАЇНІ

Інспектування, орієнтовані на продукт чи процес, (також називаються спеціальними інспекціями або інспекціями, орієнтованими на проблему).

Г.1 Вступ

Метою цього додатку є визначення ступеню, за яким інспектор має залучатись у процесах:

– експертизи реєстраційної форми лікарського засобу, що подається на державну реєстрацію в Україні;

– оцінки відповідності виробництва лікарського засобу матеріалам реєстраційного досьє на препарат, що подається на державну реєстрацію в Україні.

Г.2 Роль інспекторів при експертизи реєстраційної форми лікарського засобу, що подається на державну реєстрацію в Україні

Г.2.1 Має бути здійснена перевірка інформації, що зазначена у реєстраційній формі лікарського засобу, що подається на державну реєстрацію в Україні. Для цього має бути у наявності затверджена письмова процедура, згідно з якою особа, відповідальна за експертизу реєстраційної форми, консультується з представником уповноваженого органу, який здійснює інспектування. Обсяг таких консультацій буде залежати від типу лікарського засобу, лікарської форми, стадій технологічного процесу, а також від якості заповнення реєстраційної форми.

Г.2.2 Консультації мають охоплювати перевірки того, що:

– зазначений у реєстраційній формі виробник лікарського засобу має відповідний дозвільний документ на виробництво заявленої лікарської форми, яких видається уповноваженим органом у країні-виробника;

– зазначений у реєстраційній формі виробник лікарського засобу має підтвердження відповідності виробництва лікарського засобу вимогам належної виробничої практики, виданого уповноваженим органом України або гарантійний

– лист заявника щодо надання такого підтвердження протягом строку проведення спеціалізованої експертизи матеріалів реєстраційного досьє;

– зазначений у реєстраційній формі виробник лікарського засобу використовує АФІ як вихідну сировину, виробництво якої здійснюється відповідно до вимог належної виробничої практики щодо АФІ чинних в Україні.

Г.3 Роль інспекторів в оцінці відповідності виробництва лікарського засобу матеріалам реєстраційного досьє на препарат, що подається на державну реєстрацію в Україні

Г.3.1 У визначених законодавствами випадках інспектор проводить інспектування виробництва лікарського засобу, що подається на державну реєстрацію в Україні, на відповідність вимогам належної виробничої практики та матеріалам реєстраційного досьє. Правила належної виробничої практики передбачають, що виробництво та контроль якості лікарського засобу здійснюється відповідно до матеріалів реєстраційного досьє. Інспектор має перевірити, що відомості, які стосуються виробництва та контролю якості лікарського засобу, які були надані у матеріалах реєстраційного досьє лікарського засобу, з можливими поправками та/або узгодженнями під час проведення експертизи матеріалів реєстраційного досьє, відповідають реальному виробництву та контролю якості заявленого лікарського засобу.

Г.3.2 У певних випадках, наприклад, коли мова йде про препарати біологічного походження, препарати, які виготовляються за допомогою біотехнологій, або інші високотехнологічні препарати, може бути доцільним, щоб інспектора супроводжував відповідний експерт реєстраційного досьє. В якості альтернативи інспектора може супроводжувати фахівець уповноваженого органу, який має відповідно кваліфікацію щодо певних типів препаратів, або фахівець, призначений уповноваженим органом.

Г.3.3 Під час інспектування інспектор повинен мати у розпорядженні всі відповідні модулі реєстраційного досьє для швидкого посилання. Для скорочення

часу проведення інспектування у розпорядженні інспектора має бути актуалізоване резюме модулів реєстраційного досьє.

Г.4 Проведення інспектування щодо дотримання хімічної, фармацевтичної та біологічної інформації, представленої у реєстраційних матеріалах на лікарський засіб, що подається на державну реєстрацію

Г.4.1 Метою інспектування є перевірка виробництва шляхом огляду відповідності матеріалів реєстраційного досьє та наявних на підприємстві усіх відповідних приміщень, обладнання та документації. Такий огляд може охоплювати наступне:

– склад лікарського засобу;

– контейнер;

– виробнича рецептура;

– технологічний процес, включаючи міжопераційний контроль;

– джерело та виробництво АФІ;

– інші інгредієнти;

– пакувальні матеріали;

– контроль напівпродукту;

– контроль готового продукту;

– маркування;

– дані поточних досліджень стабільності.

Г.4.2 Окрім цієї перевірки необхідно враховувати наступні конкретні питання:

1) Відбір зразків:

– АФІ (якщо матеріал одержується з декількох джерел, необхідно відбирати зразки матеріалу кожного джерела)

– допоміжні речовини (можуть бути відібрані зразки не фармакопейних допоміжних речовин);

– готовий лікарських засіб (необхідно відбирати зразки у кількості, достатній для проведення двох повних аналізів за всіма показниками, зазначеними у методах контролю якості, з дотриманням регуляторних вимог);

– первинна упаковка;

– вторинна упаковка;

– інструкція для медичного застосування лікарського засобу.

У разі якщо відбір зразків лікарського засобу здійснюється безпосередньо на етапі реалізації, виробник повинен додатково надати відповідні зразки:

– АФІ та допоміжних речовин за запитом уповноваженого органу;

– будь-які інші зразки за запитом уповноваженого органу.

Всі зразки мають передаватись до уповноваженої лабораторії для проведення контролю якості, за результатами якого приймаються відповідні рішення.

2) Одержання копій документів:

За необхідності одержують копії специфікації на готовий лікарський засіб та методи контролю якості для проведення контролю якості, відібраних під час інспектування зразків.

За необхідності, за запитом уповноваженого органу необхідно надати йому копії документації щодо виробництва серій лікарського засобу, а також копії специфікації на готовий препарат та методи контролю якості.

3) Огляд рекламацій та дефектів якості лікарського засобу:

Має бути здійснено огляд будь-яких рекламацій та дефектів якості, які стосуються лікарського засобу.

4) Огляд змін до матеріалів реєстраційного досьє:

Протягом дії реєстраційного посвідчення власник реєстраційного посвідчення може вносити зміни до реєстраційних матеріалів відповідно, які мають бути затверджені в установленому порядку.

Якщо такі зміни були затверджені уповноваженим органом, інспектор має перевірити, що до основних матеріалів реєстраційного досьє були внесені зміни і вони реалізуються при виробництв і та контролі якості лікарського засобу.

5) Огляд документації, що стосується серій лікарського засобу.

Інспектор має провести огляд документації на декілька серій лікарського засобу. Рекомендовано проводити оцінку тенденцій результатів аналізів контролю якості лікарського засобу. Якщо така оцінка проводилась, її теж необхідно включити до огляду.

ДОДАТОК Д

ПРОВЕДЕННЯ ІНСПЕКТУВАННЯ ВИРОБНИЦТВА ДОСЛІДЖУВАНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Д.1 Вступ

Метою цього додатка є визначення конкретних положень щодо інспектування виробництва досліджуваних лікарських засобів.

Д.2 Сфера застосування

Положення цього додатка поширюються на інспектування виробництва досліджуваних лікарських засобів, які можуть бути задіяні у проведенні клінічних випробувань. Нормативно-правове регулювання клінічних випробувань в Україні, яке гармонізоване з вимогами Директиви Європейського Парламенту та Ради 2001/20/ЄС «Про наближення законів, підзаконних актів та адміністративних положень держав-членів стосовно запровадження належної клінічної практики при проведенні клінічних випробувань лікарських засобів для вживання людиною» від 4 квітня 2001 року (із змінами), вимагає дотримання принципів та правил належної виробничої практики при виробництві досліджуваних лікарських засобів. Застосування вимог належної виробничої практики до виробництва досліджуваних лікарських засобів необхідно, щоб гарантувати суб’єктам клінічних випробувань відсутність ризику, а також щоб на результати клінічних випробувань не вплинули недостатні безпека, ефективність та якість, які є наслідком неналежного виробництва. При проведенні інспектування виробництва досліджуваних лікарських засобів мають застосовуватись вимоги до виробництва і якості цих препаратів, які зазначені як у правилах належної виробничої практики, так і правилах належної клінічної практики. Інспектування має проводитись інспекторами, які мають відповідну кваліфікацію та пройшли навчання з належної виробничої практики та належної клінічної практики. Інспектування може стосуватись досліджуваного лікарського засобу чи процесу виробництва з метою перевірки дотримання виробником даних, викладених у матеріалах досьє на досліджуваний лікарський засіб, яке подане до уповноваженого органу для одержання дозволу на проведення клінічного випробування в Україні.

Цей додаток містить додаткову інформацію до проведення інспектування досліджуваних лікарських засобів, яку необхідно застосовувати разом з основними підходами до інспектування.

Д.3 Загальні вимоги до інспектування виробництва досліджуваного лікарського засобу

Інспектування має проводитись відповідно до нормативно-правового регулювання, яке стосується клінічних випробувань, включаючи проведення перевірки дотримання вимог належної виробничої практики при виробництві досліджуваних лікарських засобів.

Інспектори повинні одержати офіційні засоби ідентифікації досліджуваного лікарського засобу, які включають посилання на повноваження для входу, доступ до даних та збір зразків і документів для проведення інспектування.

Для ефективної перевірки відповідності виробництва досліджуваних лікарських засобів вимогам належної виробничої практики необхідно щоб на всіх рівнях були в наявності достатньо ресурсів. Інспектори, залучені до інспектування виробництва досліджуваних лікарських засобів, повинні мати відповідну компетенцію та пройти навчання для виконання своїх завдань, передбачених у вимогах стосовно кваліфікації та навчання інспекторів з належної виробничої практики.

Уповноважений орган, який здійснює інспектування, має застосовувати систему якості для забезпечення ефективності інспектування та об’єктивної оцінки результатів. Система якості повинна детально описувати процедури інспектування відповідно до цієї настанови та забезпечувати відповідність гармонізованих процедур, таких як, наприклад, оформлення звітів для обміну інформацією.

Д.4 Основні завдання інспектування виробництва досліджуваних лікарських засобів

Головними завданнями інспектування виробництва досліджуваного лікарського засобу є визначення ефективності різних елементів системи забезпечення якості та їх придатності для досягнення вимог принципів та правил належної виробничої практики, а також встановлення відповідності виробництва інформації, представленій у матеріалах досьє досліджуваного лікарського засобу, поданим до уповноваженого органу для одержання дозволу на проведення клінічного випробування.

Може бути призначені інспектування, орієнтовані на конкретний лікарський засіб чи процес, для перевірки дотримання зобов’язень, зазначених виробником у досьє досліджуваного лікарського засобу, а також перевірки ведення документація на серії лікарського засобу, які будуть задіяні у клінічних випробуваннях.

Інспектування можуть бути призначені для вирішення завдань, пов’язаних з рекламаціями, відкликаннями або непередбаченими побічними реакціями досліджуваного лікарського засобу і стосуватись одного препарату або групи препаратів чи технологічних стадій, наприклад, стерилізації, маркування, тощо. Такі інспектування можуть бути ініційовані експертом, у якого з’явились питання під час експертизи матеріалів досьє досліджуваного лікарського засобу для одержання дозволу на проведення клінічного випробування. Окрім того, такі інспектування можуть призначатись на підставі питань, які виникли під час інспектування проведення клінічних досліджень на відповідність вимогам належної клінічної практики.

Д.5 Проведення інспектування виробництва досліджуваного лікарського засобу

Д.5.1 Підготовка до інспектування. Перед проведенням інспектування інспектор(и) повинен(ні) ознайомитись з підприємством, що підлягає інспектуванню.

Це може охоплювати:

– ознайомлення з відповідними модулями досьє на один чи декілька обраних досліджуваних лікарських засобів, виробництво яких будуть інспектуватись, включаючи файл історії розробки препарату.

– при проведенні інспектування, які ініційовані експертом, що проводить експертизу матеріалів досьє досліджуваного лікарського засобу , або інспектором при проведенні інспектування клінічних випробувань – огляд питань, які підняв експерт або інспектор належної клінічної практики.

Д.5.2 Огляд документації. Необхідно провести перевірку системи введення документації щодо матеріалів досьє досліджуваного лікарського засобу, специфікацій на препарат, інструкцій, протоколів, процедур, які охоплюють різні виробничі операції, а також аналізи контролю якості та процедури зберігання, шляхом вивчення конкретних зразків під час використання та після складання повного досьє серії. Необхідно перевірити контроль змін та простежуваність змін.

Загальне інспектування, яке орієнтоване на перевірку відповідності виробництва досліджуваного лікарського засобу вимогам належної виробничої практики, як правило, включатиме огляд такої документації:

– досьє специфікацій на лікарські засоби;

– процедури випуску серії та роль уповноваженої особи, включаючи оцінку продукції, що імпортується з інших країн.

Інспекція, яка орієнтована на конкретний лікарський засіб для оцінки відповідності виробництва умовам, зазначеним у матеріалах досьє досліджуваного лікарського засосу, як правило, включатиме огляд конкретної документації на одну чи декілька серій конкретного препарату, зокрема:

– стандартні операційні процедури;

– досьє специфікацій на лікарський засіб.

Д.5.3 Рекламації та відкликання продукції. Під час проведення інспектування необхідно ознайомитись з системою реєстрації та розгляду рекламацій, встановити взаємозв’язок з персоналом клінічного випробування, а також визначити систему відкликання серій досліджуваних лікарських засобів. Окрім того, слід охопити систему одержання інформації про відкликання щодо препарату порівняння, який був задіяний у клінічних дослідженнях.

Необхідно вивчити досьє рекламацій. Також необхідно обговорити звіти про дефекти якості та відкликання.

Д.5.4 Заключна зустріч. Після закінчення інспектування має бути проведена заключна зустріч, у ході якої повинні бути обговорені усі невідповідності, що спостерігались протягом проведення інспектування. За наявності серйозних невідповідностей, які можуть призвести до серйозних ризиків для учасників клінічного випробування, інспектор повинен вжити негайних заходів.

ДОДАТОК Е

ПРОВЕДЕННЯ ІНСПЕКТУВАННЯ ВИРОБНИЦТВА АКТИВНИХ ФАРМАЦЕВТИЧНИХ ІНГРЕДІЄНТІВ

Е.1 Вступ

Метою цього додатка є надання рекомендацій для проведення інспектування виробництва АФІ щодо мети, завдань, процедур, періодичності інспектування та процедур контролю, забезпечуючи тим самим системний підхід до процесів оцінки та прийняття рішень уповноваженим органом.

Е.2 Сфера застосування

Положення цього додатка поширюються на інспектування виробництва АФІ, які використовуються як вихідна сировина у виробництві готових лікарських засобів. Цей додаток необхідно застосовувати разом з основною процедурою інспектування. У додатку представлена лише додаткова інформація щодо особливостей підходів до інспектування АФІ.

Е.3 Загальні вимоги до інспектування виробництва АФІ

Для проведення інспектування інспектори повинні одержати офіційні засоби ідентифікації, які включають посилання на повноваження для входу, доступ до даних та збір зразків і документів.

Уповноважений орган повинен забезпечити, щоб на всіх рівнях були у наявності достатні ресурси для ефективного проведення перевірки відповідності виробництва АФІ вимогам належної виробничої практики, викладених у Частині 2 «Основні вимоги до діючих речовин, використовуваних як вихідна сировина» Настанови СТ-Н МОЗУ 42-4.0-2016, а також щоб інспектори мали відповідну компетенцію та пройшли відповідне навчання для здійснення своїх обов’язків.

Уповноважений орган має впровадити систему якості для забезпечення системності підходу інспектування та оцінки результатів. Система якості має містити детальні процедури проведення інспектування відповідно до цієї настанови для охоплення національних вимог і практик із забезпеченням відповідності процедурам, затвердженим у ЄС, таким як, наприклад, формати звітів для обміну інформацією.

Е.4 Основні завдання інспектування виробництва АФІ

Основним завданням інспектування виробництва АФІ є визначення ефективності різних елементів системи забезпечення якості та їх придатності для досягнення вимог належної виробничої практик, а також відповідності фармакопейним вимогам.

При виконанні основних завдань інспектування виробництва АФІ необхідно враховувати особливості такого виробництва, які полягають у тому, що виробництво може включати:

– повне або часткове виробництво або імпорт АФІ, яка використовується як вихідна сировина;

– різноманітні процеси розподілу, пакування та форма випуску до запровадження АФІ у виробництво готового лікарського засобу, включаючи перепакування або перемаркування, які здійснюються дистриб’ютором вихідної сировини.

Таким чином, інспектування мають проводитись на дільницях, які здійснюють виробництво АФІ, а також на тих дільницях, які проводять імпорт, перепакування чи перемаркування АФІ.

Однак, на усіх дільницях виробництва АФІ необхідно враховувати загальні принципи та правила належної виробничої практики, викладені у Частині 2 «Основні вимоги до діючих речовин, використовуваних як вихідна сировина» Настанови СТ-Н МОЗУ 42-4.0-2016, оскільки АФІ мають бути придатними до застосування у виробництві готових лікарських засобів. Що стосується виробництва стерильних АФІ, то визначені у настанові основні вимоги до АФІ застосовуються тільки до тієї частини виробництва, яка передує стадії стерилізації АФІ. Зазначені вимоги настанова не поширюється на процеси стерилізації та асептичної обробки стерильних АФІ, які проводяться згідно з принципами і правилами належної виробничої практики, викладеними в Додатку 1 Настанови СТ-Н МОЗУ 42-4.0-2016.

Е.5 Проведення інспектування виробництва АФІ

Е.5.1 Підготовка до інспектування: перед проведенням інспектування інспектор(и) повинен(ні) ознайомитись з підприємством, що підлягає інспектуванню.

Це може охоплювати:

– ознайомлення з відповідними частинами майстер-файлу на АФІ та модулями реєстраційного досьє у форматі загального технічного документу на один чи декілька лікарських засобів, які мають бути перевірені під час інспектування;

– при проведенні інспектування, які ініційовані експертом, що проводить експертизу матеріалів реєстраційного досьє лікарського засобу , або інспектором при проведенні інспектування виробництва – огляд питань, які підняв експерт або інспектор належної виробничої практики.

– досьє виробничої дільниці або інша аналогічна документація.

Е.5.2 Огляд документації. Як правило, інспектування включає вивчення документації на одну чи декілька завершених серій певного АФІ:

– посадові інструкції та навчання персоналу;

– стандартні операційні процедури;

– звіти кваліфікації;

– звіти валідації;

– виробничі рецептури, протоколи та інструкції;

– стандартні операційні процедури щодо повторної обробки, переробки та відновлення розчинників;

– специфікації, відбір проб та методи контролю компонентів, вихідної сировини, напівпродуктів та готової продукції;

– огляд якості продукції;

– випуск серії;

– рекламації;

– відкликання.

Для дільниць, які проводять імпорт, перепакування та маркування АФІ, деякі із наведених вище документів можуть бути відсутні. Дільниці, в яких проводяться ці заходи, повинні бути оцінені на предмет відповідності відповідним розділам Частини 2 «Основні вимоги до діючих речовин, використовуваних як вихідна сировина» Настанови СТ-Н МОЗУ 42-4.0-2016.

Е.5.3 Періодичність інспекцій. Уповноважений орган може ініціювати проведення інспектування виробництва АФІ, коли існують підстави щодо невідповідність виробництва принципам і правилам належної виробничої практики.

Інспектування національних виробників АФІ може провадитись для підтвердження АФІ, що експортуються до ЄС.

Загалом не передбачається систематичного підходу до інспектування усіх виробників АФІ.

ДОДАТОК Ж

ФОРМАТ ЗВІТУ ЗА РЕЗУЛЬТАТАМИ ІНСПЕКТУВАННЯ – ЄДИНИЙ ФОРМАТ ЄС

Таблиця Ж.1

Код звіту:
Найменування продукції та лікарської(их) форми(форм):
Цей розділ представляє значення для перевірок, які проводяться за запитом Європейського агентства лікарських засобів, в інших випадках цей розділ необхідний тільки для перевірок щодо певної продукції.
Об’єкт(и) інспектування:
Назва та повна адреса об’єкту інспектування, у тому числі точне розташування / призначення перевірених виробництв.
Код в EudraGMP
Ідентифікаційні дані розташування об’єкту (номер в універсальній системі нумерації даних / координати GPS)
Діяльність, що проводиться на дільниці:
Діяльність, що проводиться: Для заст. людиною У ве-тери-нарії ДЛЗ
Виробництво готової продукції £ £ £
Стерильні продукти £ £ £
Нестерильні продукти £ £ £
Біологічні препарати £ £ £
Стерилізація допоміжних речовин, діючих речовин або лікарських засобів £ £ £
Первинне пакування £ £ £
Вторинне пакування £ £ £
Випробування контролю якості £ £ £
Імпорт £ £ £
Сертифікація серії £ £ £
Зберігання та дистрибуція £ £ £
Виробництво діючої речовини £ £ £
Інші ______________________ £ £ £
Дата(и) інспектування: День(дні), місяць, рік.
Інспектор(и) та експерт(и):
ПІБ інспектора(ів).

ПІБ експерта/спеціаліста з оцінки (за наявності).

Найменування компетентного(их) органу(ів).

Посилання на документи: Номер реєстраційного посвідчення та/або ліцензії на виробництво.

Код(и) в Європейському агентстві лікарських засобів, якщо інспекцію проводять за запитом агентства.

 

Вступ:
Коротка презентація компанії та діяльності, яку вона проводить.
Дата попередньої інспектування.
ПІБ інспектора(ів), що брали участь у попередній інспектування.
Основні зміни, що відбулись з моменту останньої інспектування.
Короткий звіт результатів проведених інспекційних робіт:
Сфера інспектування: Короткий опис інспектування (перевірка стосовно продукції, процесів та/або загальна інспекція відповідності GMP, зазначення певних лікарських форм, за необхідності). Необхідно зазначити підстави для інспектування (наприклад, нова заява на реєстрацію, регулярна інспекція, розслідування дефекту якості продукції).
Перевірена(і) область(і) та основні етапи/історія інспектування Необхідно зазначити кожну перевірену область.
Діяльність, що не була перевірена:
За необхідності, слід зазначити області чи види діяльності, що не були перевірені в ході цієї інспектування.
Персонал, що брав участь під час інспектування:
Необхідно означити ПІБ і посади ключового персоналу, що брав участь (навести перелік у додатку).
Результати та зауваження інспекторів стосовно перевірки та невідповідностей:
Відповідні заголовки із Правил, що регулюють лікарські засоби в Європейському Співтоваристві, Належна виробнича практика для лікарських засобів, том IV.
В цьому розділі можуть бути наведені посилання результатів на виявлені невідповідності із представленням пояснень для класифікації.
Якщо компетентному органу було надане досьє виробничої дільниці, прийнятне для звітного органу, допускається скорочення детального описового тексту цього розділу.
Необхідні заголовки Короткий огляд результатів останньої інспектування та вжитих коригувальних заходів.
За необхідності, можуть бути додані нові заголовки
Управління якістю
Персонал
Приміщення та обладнання
Документація
Технологічний процес
Контроль якості
Виробництво та аналіз за контрактом
Рекламації та відкликання продукції
Самоінспекція
Дистрибуція і відвантаження: Наприклад, відповідність належній практиці дистрибуції
Питання, підняті стосовно оцінки заяви на реєстрацію ЛЗ: Наприклад, інспектування перед видачею реєстраційного посвідчення
Інші визначені специфічні питання: Наприклад, відповідні зміни у майбутньому, оголошені компанією
Досьє виробничої дільниці: Оцінка ДВД, за його наявності, дата складення ДВД
Інше:
Взяті проби
Додатки:
Перелік будь-яких додатків
Перелік невідповідностей, класифікованих як критичні, суттєві та інші:
Необхідно навести перелік всіх невідповідностей і зазначити відповідні посилання до вимог Настанови з GMP ЄС та інші відповідно настанови ЄС.
Необхідно навести всі виявлені невідповідності, навіть якщо коригувальні заходи були вжиті одразу після виявлення.
Якщо невідповідності стосуються оцінки заяви на реєстрацію лікарського засоби, необхідно чітко зазначити це.
Необхідно попросити компанію повідомити інспекційному органу орієнтовний графік коригувальних заходів та стан їх виконання.
Коментарі інспекторів щодо відповіді виробника на результати інспектування:
Тобто чи прийнятні надані відповіді?
Коментарі інспекторів щодо питань, піднятих у звіті з оцінки
Рекомендації щодо подальших заходів (за наявності):
Для комітету, який звернувся із запитом інспектування, або компетентному органу/правоохоронному органу інспектованої дільниці.
Резюме та висновки:
Інспектор(и) має(ють) вказати, чи відповідає діяльність виробника або імпортера в рамках інспектування вимогам Директив(и) 2003/94/ЄC та/або 91/412/ЄС, чи ні, а також чи є прийнятним виробник або імпортер щодо відповідної продукції. (Це стосується ситуацій, коли існує певна ступінь невідповідності, проте погоджений план коригувальних дій, і в інспектора немає підстав вважати, що цей план не буде виконаний, або якщо відсутня пряма небезпека для здоров’я населення).
ПІБ: Інспектор(и)/спеціалісти з оцінки, що брали участь в інспектування, мають підписати і датувати звіт за результатами інспектування.
   
Підпис(и):  
   
Установа(и):  
   
Дата:  
   
Розсилка звіту: Стосовно інспекцій, які проводяться за запитом Європейського агентства лікарських засобів, необхідно переправити йому звіт за результатами інспектування.

ДОДАТОК И 

ВИТРАТИ ЧАСУ НА ПРОВЕДЕННЯ ІНСПЕКТУВАННЯ

Класифікація виробничих дільниць або дільниць з імпорту відповідно до типу продукції / процесу Загальна кількість днів інспектування
1.1 Стерильні продукти
1.1.1 Асептично виготовлені (перелік лікарських форм)

1.1.1.1 Розчини в упаковках великого об’єму

1.1.1.2 Ліофілізати

1.1.1.3 М’які лікарські форми

1.1.1.4 Розчини в упаковках малого об’єму

1.1.1.5 Тверді лікарські форми та імплантати

≥ 10
1.1.2 Продукти, що проходять фінішну стерилізацію (перелік лікарських форм)

1.1.2.1 Розчини в упаковках великого об’єму

1.1.2.2 М’які лікарські форми

1.1.2.3 Розчини в упаковках малого об’єму

1.1.2.4 Тверді лікарські форми та імплантати

≥ 8
1.1.3 Тільки сертифікація серії ≥ 1
1.2 Нестерильні продукти  
1.2.1 Нестерильні продукти (перелік лікарських форм)

1.2.1.1 Капсули, тверді желатинові

1.2.1.2 Капсули, м’які желатинові

1.2.1.3 Жувальна гума

1.2.1.4 Імпрегновані матриці

1.2.1.5 Розчини для зовнішнього застосування

1.2.1.6 Розчини для внутрішнього застосування

1.2.1.7 Медичні гази

1.2.1.8 Інші тверді лікарські форми

1.2.1.9 Препарати під тиском

1.2.1.10 Джерела радіонуклідів

1.2.1.11 М’які лікарські форми

1.2.1.12 Супозиторії

1.2.1.13 Таблетки

1.2.1.14 Трансдермальні пластирі

1.2.1.15 Стоматологічні матеріали

 

≥ 4
1.2.2 Тільки сертифікація серії ≥ 1
1.3 Біологічні лікарські засоби  
1.3.1 Біологічні лікарські засоби

1.3.1.1 Препарати крові

1.3.1.2 Імунобіологічні препарати

1.3.1.3 Клітинно-терапевтичні препарати

1.3.1.4 Генно-терапевтичні препарати

1.3.1.5 Біотехнологічні препарати

1.3.1.6 Препарати, екстраговані з тканин людини або

тварин

≥ 7
1.3.2 Тільки сертифікація серії (перелік видів продукції)

1.3.2.1 Препарати крові

1.3.2.2 Імунобіологічні препарати

1.3.2.3 Клітинно-терапевтичні препарати

1.3.2.4 Генно-терапевтичні препарати

1.3.2.5 Біотехнологічні препарати

1.3.2.6 Препарати, екстраговані з тканин людини або

тварин

≥ 1
1.4 Інші продукти або виробнича діяльність  
1.4.1 Виробництво:

1.4.1.1 Продукти з рослинної сировини

1.4.1.2 Гомеопатичні продукти

1.4.1.3 Біологічно активні вихідні речовини

≥ 3
1.4.2 Стерилізація діючих речовин/допоміжних речовин/готової продукції:

1.4.2.1 Фільтрація

1.4.2.2 Сухожарова стерилізація

1.4.2.3 Парова стерилізація

1.4.2.4 Хімічна стерилізація

1.4.2.5 Гамма-випромінювання

1.4.2.6 Електронне випромінювання

≥ 2
1.5 Тільки пакування  
1.5.1 Первинне пакування

1.5.1.1 Капсули, тверді желатинові

1.5.1.2 Капсули, м’які желатинові

1.5.1.3 Жувальна гума

1.5.1.4 Імпрегновані матриці

1.5.1.5 Розчини для зовнішнього застосування

1.5.1.6 Розчини для внутрішнього застосування

1.5.1.7 Медичні гази

1.5.1.8 Інші тверді лікарські форми

1.5.1.9 Препарати під тиском

1.5.1.10 Джерела радіонуклідів

1.5.1.11 М’які лікарські форми

1.5.1.12 Супозиторії

1.5.1.13 Таблетки

1.5.1.14 Трансдермальні пластирі

1.5.1.15 Стоматологічні матеріали

1.5.1.16 Ветеринарні премікси

≥ 2
1.3.2 Вторинне пакування ≥ 1
1.6 Випробування контролю якості  
1.6.1 Мікробіологічні: стерильність

1.6.2 Мікробіологічні: мікробіологічна чистота

1.6.3 Хімічні/фізичні

1.6.4 Біологічні

≥2

Загальна кількість днів інспектування – це керівні значення, що включають необхідний час підготовки і звітування про проведення інспектування, а також відображають загальні витрати на персонал (наприклад, всього 10 днів інспектування дорівнює 2 інспекторам, що проводять інспектування протягом 5 днів, чи 4 інспекторам, що проводять інспектування протягом 2½ днів; час на підготовку та звітування включено).

ДОДАТОК К

ПРОЦЕДУРА РОЗГЛЯДУ СЕРЙОЗНОЇ НЕВІДПОВІДНОСТІ ВИМОГАМ НАЛЕЖНОЇ ВИРОБНИЧОЇ ПРАКТИКИ

Серйозна невідповідність вимогам належної виробничої практики виробництва лікарських засобів означає встановлена під час проведення інспектування серйозна невідповідність вимогам належної виробничої практики, яка має такий характер, що вимагає вжиття адміністративних заходів для усунення потенційного ризику для здоров’я населення. Процедура розгляду усіх обставин щодо серйозної невідповідності вимогам належної виробничої практики, виявленої у власника ліцензії на виробництво лікарських засобів або імпорту, спрямована на забезпечення скоординованого підходу до потенційних ризиків для здоров’я населення. Ця процедура вимагає від Фармацевтичного інспекційного органу (а у разі аудиту – керівника аудиту), що виявив серйозну невідповідність вимогам належної виробничої практики та надає рекомендації вжиття належних заходів щодо зупинки обігу відповідних лікарських засобів, звернутися до МОЗ, щодо залучення уповноваженої експертної установи з реєстрації лікарських засобів, для доручення здійснити оцінку впливу цих невідповідностей на властивості лікарського засобу, які можуть нести загрозу для здоров’я або життя людини. Це стосується і заходів, які прямо чи опосередковано спрямованих на припинення дії реєстраційного посвідчення на відповідний лікарський засіб.

Процедурою передбачається можливість проведення телеконференції для надання уповноваженим, що отримують повідомлення про серйозну невідповідність вимогам належної виробничої практики, можливості вимагати роз’яснення і підтвердження відповідності рекомендованих заходів до їх впровадження на території України та дотримання цих рекомендованих заходів у разі, коли це вимагається процедурою, за винятком випадків, коли Держлікслужба може обґрунтувати альтернативні заходи, зокрема, на підставі плану запобіжних заходів.

К.1 Принцип

К.1.1 Звіт за результатами інспектування на відповідність вимога належної виробничої практики повинен містити чіткий висновок про те, наскільки відповідає загалом виробництво лікарського засобу вимогам Настанови СТ МОЗУ 42-4.0:2016 «Лікарські засоби. Належна виробнича практика». У Звіті має бути зазначено, що підприємство може вважатись загалом таким, що відповідає встановленим вимогам, навіть якщо існує певний ступінь невідповідності вимогам, і якщо, інспектор певний що, така невідповідність може бути врегульована без вжиття адміністративних заходів.

К.1.2 Заходи після виявлення будь-якої невідповідності вимогам повинні відповідати рівню ризику, що представляє така невідповідність. Серйозна невідповідність вимогам за визначенням вимагає вжиття адміністративних заходів.

К.1.3 До розгляду щодо застосування адміністративних заходів приймають і повідомлення про виявлення серйозної невідповідності вимогам інспекціями інших країн, зокрема, ЄС або PIC/S, тому вимагається механізм, що забезпечує послідовні скоординовані заходи.

К.1.4 Фармацевтичний інспекційний орган України, що проводив інспектування, може звернутись із мотивованим запитом до уповноваженого органу іншої країни-PIC/S для отримання звіту за результатами інспектування для оцінювання потенційного впливу і управління ризиком, що представляє виявлений рівень невідповідності вимогам.

К.1.5 При проведенні інспектування виробничих дільниць (аудиту) у більшості випадків інспектори виявляють певну ступінь невідповідності вимогам, і навіть якщо недотримання вимог класифікується як «суттєве» чи іноді «критичне», зазвичай можна прийти до задовільного висновку, що інколи передбачає проведення подальшого інспектування, без вжиття адміністративних заходів.

Ця процедура застосовується, тільки коли на підставі рівня невідповідності вимогам відповідний інспектор рекомендує вжити адміністративних заходів з метою усунення потенційного ризику для здоров’я населення і така процедура передбачена нормативно-правовим регулюванням. Процедури повинні проводитись з дотриманням графіків, що забезпечує вчасне врегулювання такої серйозної невідповідності встановленим вимогам.

К.1.6 З метою уникнення непотрібного застосування механізмів оповіщення уповноважених органів країн-PIC/S не слід розпочинати обмін інформацією щодо серйозної невідповідності вимогам відповідно до цієї процедури, якщо така інформація та заходи не представляють інтерес для будь-якої іншої країни-PIC/S.

К.2 Процедури розгляду серйозної невідповідності вимогам належної виробничої практики.

К.2.1 Після проведення інспектування (аудиту) у підготовленому Звіті за результатами інспектування має міститись висновок щодо відповідності підприємства вимогам належної виробничої практики чи ні. Якщо у Звіті визначено, що підприємство не відповідає вимогам, відповідний інспектор (керівник аудиту) повинен надати рекомендацію щодо того, які необхідно вжити заходи з метою зниження ризику, наприклад, адміністративні заходи, в тому числі чи необхідне швидке оповіщення при випуску лікарського засобу/серій на ринок та/або чи слід застосувати заборону постачання.

К.2.2 У разі проведення інспектування виробництва лікарського засобу (аудиту), що подається на державну реєстрацію, або виробництва досліджуваного лікарського засобу Фармацевтичний інспекційний орган має залучити представника уповноваженої МОЗ експертної установи з реєстрації лікарських засобів або надання дозволу на проведення клінічних досліджень до видачі будь-якого звіту про невідповідність вимогам з метою отримання можливості попереднього погодження будь-яких запропонованих регуляторних заходів.

К.2.3 Фармацевтичний інспекційний орган України повинен мати стандартну операційну процедуру (СОП), яка має бути опублікована на його офіційному сайті, для розгляду звітів за результатами інспектування від своїх власних інспекторів, що рекомендує адміністративні заходи з метою прийняття рішення, чи підтримувати рекомендовані інспекторами заходи, чи альтернативні заходи є більш відповідними. Таке рішення повинно бути прийняте, і якщо підтримуються адміністративні заходи, необхідно повідомити уповноважені органи інших країн про таке рішення відповідно до цієї процедури протягом періоду часу, відповідного потенційній загрозі для здоров’я населення.

К.2.4 Щодо реєстраційних посвідчень будь-які рекомендації від Фармацевтичного інспекційного органу, що звітує про серйозну невідповідність вимогам належної виробничої практики, передаються до уповноваженої експертної установи з реєстрації лікарських засобів, який забезпечує оцінку ризику виявлених невідповідностей для здоров’я людини з метою надання відповідної рекомендації.

К.2.5 Якщо Фармацевтичний інспекційний орган, що повідомляє про серйозну невідповідність вимогам належної виробничої практики, вважає за необхідне вилучити продукцію чи деякі серії цієї продукції з ринку, то цей орган вживає необхідних заходів щодо швидкого оповіщання зацікавлених сторін, зокрема, регіональних підрозділів, та здійснює вилучення цієї продукції в установленому порядку згідно нормативно-правового регулювання.

К.2.6 Якщо Фармацевтичний інспекційний орган, що повідомляє про серйозну невідповідність виробництва досліджуваного лікарського засобу, то спільним з уповноваженим органом з надання дозволу на проведення клінічних досліджень приймається рішення про призупинення даного клінічного випробування і уповноважений орган з надання дозволу на проведення клінічних досліджень вживає заходи щодо призупинення клінічних випробувань цього лікарського засобу.

К.3 Типи та наслідки адміністративних заходів

К.3.1 У разу якщо серйозна невідповідність вимогам належної виробничої практики, виявлена при інспектуванні виробництва АФІ, то це означає, що власник ліцензій на виробництво лікарських засобів, що використовував відповідний АФІ як вихідну сировину, не виконує ліцензійних вимог, і тому проти ліцензії на виробництво чи імпорт або уповноважених осіб, пов’язаних з ними, можуть бути вжиті заходи відповідно до чинного законодавства.

К.3.2 Вилучення сертифікату відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики чи видача цього сертифікату з обмеженою сферою застосування.

К.3.2.1 Діючі сертифікати відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики, які містять суперечливу інформацію мають бути замінені відповідно до чинного законодавства, щодо видачі та актуалізації цих сертифікатів. У випадках, якщо невідповідність вимогам часткова, наприклад, розповсюджується на обмежену категорію лікарських форм, може бути випущений новий сертифікат, однак з відповідними обмеженнями.

К.3.2.2 Сертифікат відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики може бути обмежено з інших причин, ніж серйозна невідповідність вимогам, що наводять у такому рішенні, зокрема, якщо виробник іншої країни проходить лише часткове інспектування. Однак, якщо сертифікат обмежено у зв’язку з серйозною невідповідністю вимогам, тоді повинна дотримуватись ця процедура.

К.3.3 Заходи, спрямовані на анулювання/призупинення ліцензії на виробництво чи імпорт.

К.3.3.1 Серйозної невідповідності вимогам належної виробничої практики вимагають адміністративних заходів щодо будь-якої ліцензії на виробництво чи імпорт.

К.3.3.2 Адміністративні заходи, спрямовані на анулювання/призупинення ліцензії на виробництво чи імпорт можуть включати наступне:

  • відмова у видачі ліцензії на виробництво чи імпорт чи заява на зміну ліцензії на виробництво;
  • Повне чи часткове анулювання чи відкликання ліцензії на виробництво чи імпорт.

К.3.4 Заходи, спрямовані на анулювання/призупинення реєстраційного посвідчення

К.3.4.1 Встановлені серйозної невідповідності вимогам належної виробничої практики вимагають адміністративних заходів щодо дії реєстраційного посвідчення. Заходи, що можуть бути вжиті, включають відмову у видачі реєстраційного посвідчення чи заяву на внесення змін, призупинення дії чи анулювання. Власник реєстраційного посвідчення може також прийняти рішення щодо анулювання реєстраційне посвідчення.

К.3.4.2 У разі реєстраційного посвідчення, що включає виробничу дільницю із серйозною невідповідністю вимогам, може потребувати призупинення дії чи анулювання реєстраційного посвідчення, якщо у реєстраційному досьє не затверджено альтернативну виробничу дільницю. Виробнича дільниця із серйозною невідповідністю вимогам може потребувати вилучення з реєстраційного посвідчення шляхом внесення зміни до реєстраційних матеріалів.

К.3.4.3 У разі якщо призупинення дії чи анулювання ліцензії на виробництво часткове, то не всі реєстраційні посвідчення, до яких включена ця дільниця, підпадуть під вплив заходів, а лише ті реєстраційні посвідчення на лікарські засоби, для яких доведено високий ризик для здоров’я людини у наслідок виявлених серйозних невідповідності вимогам належної виробничої практики.

К.3.5 Заходи, спрямовані на призупинення клінічних випробувань лікарських засобів

К.3.5.1 Встановлені серйозної невідповідності виробництва досліджуваних лікарських засобів вимогам належної виробничої практики вимагають адміністративних заходів щодо будь-яких завершених чи триваючих клінічні випробування. Уповноважений орган має довести високі ризики щодо необхідності призупинення клінічних випробувань. Крім того, у випадках доведення відповідних ризиків щодо нестабільності якості лікарських засобів у наслідок виявлених невідповідності вимогам, результати завершених клінічних випробувань можуть бути поставлені під сумнів.

К.3.5.2 Фармацевтичний інспекційний орган, що проводив інспектування, повинен залучити спонсора клінічних випробувань, а також виробника чи імпортера з метою встановлення усіх клінічних випробувань, що зазнали впливу виявлених невідповідності вимогам належної виробничої практики.

К.3.6 Фармацевтичний інспекційний орган має здійснити оповіщення усім зацікавленим сторонам по прийняті адміністративні заходи, підставою яких стали серйозної невідповідності вимогам належної виробничої практики.

К.4 Процедура розгляду інформації про серйозну невідповідність вимогам належної виробничої практики, одержаної від уповноважених органів інших країн або міжнародних організацій.

К.4.1 Повідомлення про серйозну невідповідність вимогам належної виробничої практики, одержане від уповноважених органів інших країни або міжнародних організацій, повинно оцінюватись по відношенню до лікарських засобів, що постачаються в Україну. Існує можливість, що детально описані невідповідності вимогам, визначені у повідомленні, можуть мати обмежений чи не мати впливу на продукцію що поставляється в Україну, наприклад:

  • у випадках, коли питання стосуються лікарських засобів або АФІ, що не задіяні до постачання в Україну;
  • коли серйозні невідповідності вимогам не стосуються принципів та правил належної виробничої практики, чинних в Україні.
  • коли вплив встановлених невідповідностей вимогам не представляє значного ризику для якості чи безпеки лікарських засобів, які поставляються в Україну.

У зв’язку з цим, важливо якомога швидше після одержання первинного повідомлення визначити ступінь впливу на ринок лікарських засобів в Україні.

К.4.2 Заходи після повідомлення про будь-яку невідповідність вимогам повинні відповідати рівню ризику. Підтвердження серйозної невідповідності вимогам належної виробничої практики за визначенням вимагає вжиття адміністративних заходів. Повідомлення про невідповідності вимогам, що не вимагають вжиття адміністративних заходів, повинні бути зафіксовані у відповідних документах уповноваженого органу, які передбачені моделлю ризик-орієнтованого планування інспектування, підходи до якої викладені у Частині II цієї настанови .

К.4.3 Ця процедура застосовується до всіх повідомлень про серйозні невідповідності вимогам, виявлені уповноваженим органом іншої країни чи міжнародними організаціями. Вона застосовується до інспектування виробників АФІ, виробників чи імпортерів лікарських засобів, виробників чи імпортерів досліджуваних лікарських засобів, а також лабораторій контролю якості.

К.4.4 Ця процедура може також застосовуватись з повідомленнями про серйозну невідповідність вимогам належної практики у випадку з людською кров’ю, компонентами крові чи тканинами у разі їх використання в якості вихідної сировини для лікарських засобів.

К.4.5 Про всі серйозні невідповідності вимогам у зв’язку з виробниками АФІ та всіма типами виробників, розташованими в інших країнах, необхідно повідомляти, навіть якщо відомо, що жодна інша країна-PIC/S на поточний момент не зацікавлена у такій інформації, оскільки у майбутньому наявність такої інформації може бути важливою для всіх країн-членів PIC/S.

К.4.6 Після одержання первинного повідомлення уповноважений орган має надати запит на отримання подальшої інформації від органу іншої країни, що надає повідомлення, чи виробничої дільниці, якої стосується таке повідомлення, з метою забезпечення, що вихідна інформація є достовірною і що отримано достатньо інформації для можливості проведення оцінки впливу щодо ризику для здоров’я населення та на ринок лікарських засобів України.

ДОДАТОК Л

РЕКОМЕНДАЦІЇ ПРО ВІДКЛАДЕННЯ ПОВТОРНОГО ІНСПЕКТУВАННЯ НА ПІДСТАВІ ІНФОРМАЦІЇ ПРО ВІДПОВІДНІСТЬ ВИМОГАМ НАЛЕЖНОЇ ВИРОБНИЧОЇ ПРАКТИКИ ВІД СТРОГОГО РЕГУЛЯТОРНОГО ОРГАНУ

Прийняття рішення про відкладання повторного інспектування на підставі інформації про відповідність вимогам належної виробничої практики від строгого регуляторного органу здійснюється за наступним алгоритмом:

Крок 1а) Необхідно обрати виробничі дільниці на основі ризику порушення вимог, отриманого внаслідок останнього інспектування або аудиту Фармацевтичного інспекційного органу згідно Розділу 1 цього стандарту.

Крок 1б) Визначають внутрішній ризик виробничої дільниці згідно Розділу 6  цього стандарту.

Крок 2. Фармацевтичний інспекційний орган України має зробити запит щодо інформації про відповідність визначеної дільниці вимогам належної виробничої практики до уповноваженого органу країни, яка керується високими стандартами якості щодо лікарських засобів, і цей орган проводив інспектування виробничої дільниці після останнього регулярного інспектування, проведеного національним уповноваженим органом.

Крок 3. Проводять оцінку інформацію про відповідність вимогам належної виробничої практики, отриману від строгого уповноваженого органу, для встановлення поточного ризику порушення вимог (аналогічно кроку 1a процедури, на підставі чого може виникнути необхідність у переведенні невідповідностей, про які представлений звіт від надійного органу, до іншої категорії відповідно до визначень «критичного» та «суттєвого» ЄС.)

Крок 4. Приймають рішення про відкладання повторного інспектування визначеної виробничої дільниці відповідно табл. Ж.1 Додатку Ж і вносять інформацію до частини E  Додатку А.

Таблиця

  Крок 1а Крок 1б   Крок 2 Крок 3 Крок 4
Умови для проведення повторного інспектування Ризик порушення вимог після останнього інспекту-вання Внутрішній ризик Катего-рія ризику Запитайте інформацію про відповідність вимогам у строгого уповноваженого органа. Поточний ризик порушення вимог Відкладення повтор-ного інспектування

(+ макс. років)

Виробнича дільниця вітчизняна/ на території надійного органу, однак продукт НЕ є предметом договору/угоди Низький Високий В Низький +1
Низький / середній Середній А/В Середній +1
Низький / середній Середній Низький +1,5
Низький / середній Низький А Середній +1,5
Низький / середній Низький Низький +2
Виробнича дільниця на території ТРЕТЬОЇ КРАЇНИ*, однак продукт є предметом договору/угоди Низький / середній Середній А/В Середній +1
Низький / середній Середній Низький +1,5
Низький / середній Низький А Середній +1,5
Низький / середній Низький Низький +2
Виробнича дільниця на території ТРЕТЬОЇ КРАЇНИ*
і продукт НЕ є предметом договору/угоди, чи угоди немає в наявності
Низький / середній Низький А Середній +1
Низький / середній Низький Низький +1,5

* Інша крана – країна за межами України

БІБЛІОГРАФІЯ

  1. WHO TRS 961, Annex 10 «Procedure for prequalifi cation of pharmaceutical products» // World Health Organization WHO Technical Report Series, No. 961, 2011.
  2. EMA/572454/2014 Rev 17, Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information.
  3. EMA/INS/GMP/79818/2011. – Pharmaceutical Quality System (ICH Q10), 31 January 2011.
  4. PI-37-1 – Рекомендована модель ризик-орієнтованого планування інспектування у середовищі GMP
  5. ДСТУ 1.1:2015 Національна стандартизація. Стандартизація та суміжні види діяльності. Словник термінів (ISO/IEC Guide 2:2004, MOD).
  6. ДСТУ 1.2:2015 Національна стандартизація. Правила проведення робіт з національної стандартизації.
  7. ДСТУ 1.5:2015 Національна стандартизація. Правила розроблення, викладання та оформлення нормативних документів (ISO/IEC Directives Рart 2: 2011, NEQ).
  8. ДСТУ 1.6:2004 Національна стандартизація. Правила реєстрації нормативних документів.
  9. ДСТУ 1.7:2015 Національна стандартизація. Правила та методи прийняття міжнародних і регіональних нормативних документів (ISO/IEC Guide 21 -1:2005,NEQ; ISO/IEC Guide 21-2:2005, NEQ).
  10. ДСТУ 1.8:2015 Національна стандартизація. Правила розроблення програми робіт з національної стандартизації.
  11. ДСТУ ISO/IEC Guide59:2000 Кодекс усталених правил стандартизації.
  12. ДСТУ 3582:2013 Інформація та документація. Бібліографічний опис. Скорочення слів і словосполучень в українській мові. Загальні вимоги та правила (ISO 4:1984, NEQ; ISO 832:1994 NEQ).
  13. Закон України «Основи законодавства України про охорону здоров’я» від 19.11.1992 р. № 2802-XII.
  14. Закон України «Про лікарські засоби» від 04.04.1996 р. № 123/96-ВР.
  15. Закон України «Про стандартизацію» від 05.06.2014 р. № 1315-VII.
  16. Постанова КМУ від 30 листопада 2016 р. № 929 «Про затвердження Ліцензійних умов провадження господарської діяльності з виробництва лікарських засобів, оптової та роздрібної торгівлі лікарськими засобами, імпорту лікарських засобів (крім активних фармацевтичних інгредієнтів)».
  17. СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2016 Лікарські засоби. Належна виробнича практика.
  18. СТ-Н МОЗУ 42-4.1:2011 Лікарські засоби. Досьє виробничої дільниці.
  19. СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 Лікарські засоби. Управління ризиками для якості (ICH Q9).
  20. СТ-Н МОЗУ 42-4.3:2011 Лікарські засоби. Фармацевтична система якості (ICH Q10).
  21. СТ-Н МОЗУ 42-4.8:2016 Лікарські засоби. Формалізоване загальне оцінювання ризиків з метою встановлення відповідної належної виробничої практики для допоміжних речовин, використовуваних в лікарських препаратах для людини.
  22. НаказМіністерства охорони здоров’я України від 27 грудня 2012 року № 1130 (у редакції наказу Міністерства охорони здоров’я України від 22.07.2015 № 452) «Порядок проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики», зареєстровано в Міністерстві юстиції України 26 липня 2012 року за № 1262/21574.
  23. Наказ Міністерства охорони здоров’я України від 31 жовтня 2011 року № 724 (у редакції наказу Міністерства охорони здоров’я України від 02.09.2014 № 609) «Про затвердження Порядку контролю за додержанням Ліцензійних умов провадження господарської діяльності з виробництва лікарських засобів, оптової, роздрібної торгівлі лікарськими засобами», зареєстровано в Міністерстві юстиції України 7 грудня 2011 року за № 1421/20159.
  24. Наказ Міністерства охорони здоров’я України від 11 липня 2012 року № 513 (у редакції наказу Міністерства охорони здоров’я України від 09.11.2016 № 1197) «Про затвердження Порядку перевірки перед видачею ліцензії на провадження господарської діяльності з виробництва лікарських засобів, оптової, роздрібної торгівлі лікарськими засобами», зареєстровано в Міністерстві юстиції України 26 липня 2012 року за № 1262/21574.

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.