Предложен новый класс иммуномодуляторов | umj.com.ua

0 36

Резюме. Которые могут стать следующим шагом в борьбе с антибиотикорезистентностью

Ключевое значение в таких биологических процессах, как развитие и функционирование органов, поддержание оптимальной активности ферментов, осуществление внутри- и межклеточной сигнальной связи, имеет регулирование гомеостаза металлов. Физиологическое связывание цинка и меди в животных клетках осуществляется, в частности, посредством металлотионеинов — низкомолекулярных, высококонсервативных, металлсвязывающих белков, богатых цистеином. Кроме указанной функции, эти молекулы также способны связывать тяжелые металлы (кадмий и ртуть). Впервые в начале 1970-х годов именно секвестрация тяжелых металлов стала причиной пристального внимания ученых к этому классу белковых молекул. Однако их основная, физиологическая, функция на протяжении многих лет оставалась неясной.

В последние годы металлотионеины признаны важным, но в значительной степени недооцененным компонентом иммунной системы. Выявлена их роль в регуляции врожденных и адаптивных функций в ответ на стрессовые стимулы и сигналы цитокинов. Недавние успехи в исследовании связи между медь-регуляторными путями и иммунными механизмами организма открыли перспективу использования потенциала металлотионеинов в целях регуляции воспалительных реакций и повышения противомикробной защиты. В октябре 2017 г. «Международный журнал молекулярных исследований» («International Journal of Molecular Sciences») опубликовал обзор научных данных относительно функции металлотионеинов в работе иммунной системы. Работа выполнена на базе университета Цинциннати (University of Cincinnati), США, при грантовой поддержке Национального института здоровья (National Institute of Health) и Американской ассоциации сердца (American Heart Association).

Семейство белков-металлотионеинов — основные регуляторы цинка

Металлический гомеостаз, в частности присутствие цинка, — необходимое условие для развития и адекватного функционирования врожденных и адаптивных ветвей иммунной системы. Избыточность цинка индуцирует активность металлотионеинов, тогда как дефицит вызывает высвобождение металла, фактически уменьшая объем внутриклеточного запаса цинка в ответ на окислительно-восстановительные и энергетические изменения. О негативном влиянии дефицита цинка на продукцию антител, производство цитокинов, хемотаксис, сигнализацию клеток, пролиферацию и функции B-лимфоцитов, T-хелперов и Т-киллеров известно достаточно хорошо. Его результатом является повышение восприимчивости к бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям. Однако избыток цинка может оказать токсическое воздействие на лимфоциты. Собственно, улучшение понимания иммунорегуляторной роли металлотионеинов выводит этот класс белков на высочайший уровень в градации терапевтических средств, нацеленных на борьбу с обширным спектром заболеваний воспалительного характера, включая болезнь Альцгеймера, артриты, ожирение, ишемическую болезнь сердца, инфекционные и онкологические заболевания.

Индукция металлотионеинов и их сигнальная роль в системе иммунитета

Иммунные клетки обладают чрезвычайно быстрой адаптацией. Лейкоциты на пути от первичных к вторичным лимфоидным органам циркулируют в меняющихся условиях внеклеточной среды с различным содержанием кислорода, цитокинов, хемокинов, гормонов, метаболитов, малых молекул и металлов. Концентрация цинка в системном кровотоке и внутри тканей может варьировать в диапазоне от 9 до 520 мкг/см3 соответственно. Данные исследований свидетельствуют, что различные цитокины, такие как фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-1α, интерлейкин-6 и интерферон, модулируют металлотионеины и метаболизм цинка в неиммунологических органах. Кроме того, увеличивается объем сведений о регуляторном влиянии цитокинов на экспрессию генов в миелоидном и лимфоидном звене иммунитета.

Ответ металлотионеинов на микробное вторжение

Первичной функцией иммунного надзора являются скрининг вторжения микробных агентов и быстрое реагирование путем активации множества путей эффективной защиты. Микробиологический вызов является мощным стрессором для подготовки иммунной системы к ожидаемой реакции хозяин — патоген. В многочисленных исследованиях сообщалось о резком увеличении количества металлотионеинов, в частности изоформ МТ1 и МТ2, во время бактериальных, вирусных и грибковых инфекций. Классическим примером является повышение концентрации MT1 и MT2 в печени при поражении эндотоксином. Это состояние характеризуется острофазной реакцией, резким снижением уровня цинка в плазме крови и увеличением его концентрации в тканях печени на 29%. Развитию реакции предшествует высвобождение интерлейкинов-6, -1α, -1β, фактора некроза опухоли-α, каждый из которых независимо запускает транскрипцию металлотионеинов. В дополнение к вышеупомянутым в многочисленных исследованиях выявлена модуляция металлотионеинов при вирусных инфекциях. До недавнего времени практически ничего не было известно о вкладе в защитную функцию организма изоформы MT3. Полученные данные о нормативных и функциональных характеристиках MT3 свидетельствуют, что в осуществлении иммунной функции организма влияние MT1 и MT2 на MT3 не имеет себе равных.

Врожденные и адаптивные барьеры иммунитета постоянно сталкиваются с огромным эволюционным давлением в виде экологических факторов, таких как ксенобиотики (включая патогены) с высокой изменчивостью и вирулентностью. В то же время >10 трлн микроорганизмов без вреда заселяют кишечник и кожу человека. Экспрессия металлотионеинов в кишечнике, как известно, в значительной степени управляется диетическим содержанием цинка, от которого зависит целостность кишечного барьера. Использование потенциала металлотионеинов, по мнению авторов, следует рассматривать как следующий шаг в борьбе с антибиотикорезистентностью и повышающейся вирулентностью патогенов.

Александр Гузий

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.