Панкреатит внаслідок дефіциту гормону стресу — нові шляхи фармакотерапії

0 41

Резюме. Дослідження можливостей замісної терапії лікарськими засобами класу інгібіторів PERK при гострому панкреатиті внаслідок дефіциту гормону FGF21

Панкреатит: етіопатогенетичні аспекти 

Панкреатит — одне з найпоширеніших захворювань шлунково-кишкового тракту, що характеризується не лише значним рівнем захворюваності, але й смертності.  Цей патологічний процес є наслідком передчасної активації травних ферментів власне у тканинах підшлункової залози, що призводить до їх альтерації та запалення. Серед загальних етіологічних чинників розвитку панкреатиту відзначають зловживання алкоголем, холелітіаз, окремі спадкові захворювання. Крім того, панкреатит діагностують у 5–10 % пацієнтів, які пройшли ретроградну холангіопанкреатографію. Однак більше 1/3 випадків захворювання викликано впливом алкоголю. Лікування панкреатиту традиційно є симптоматичним, підтримувальним та досить обмеженим, що визначає нагальну потребу в пошуках нових терапевтичних методів.

Фактор росту фібробластів 21 (fibroblast growth factor 21 – FGF21) — гормон, який секретують гепатоцити у відповідь на різноманітні метаболічні стимули стресового характеру, включаючи голодування, вживання алкоголю та простих цукрів. Мішенню впливу FGF21 є поверхневий  клітинний гетерорецепторний комплекс. В екзокринній частині панкреатичних тканин FGF21 впливає безпосередньо на ацинарні клітини ауто- та паракринно, стимулюючи секрецію травних ферментів. В експериментальних дослідженнях, проведених на лабораторних тваринах, встановлено, що генетичне блокування експресії FGF21 зумовлює особливу сприйнятливість до розвитку панкреатиту при стимуляції аналогом холецистокініну церулеїном. І навпаки: генетично надмірна експресія FGF21 виступала превентивним чинником у розвитку зазначеного стану. При цьому профілактичне призначення FGF21 сприяло пригніченню процесів фіброгенезу у тварин із модельованим хронічним L-аргінін-індукованим панкреатитом.

У новому дослідженні, представленому вченими Медичного центру Південно-Західного Техаського університету (University of Texas Southwestern Medical Center), Даллас, США, та Університету Піттсбурга (University of Pittsburgh), США, не лише підтверджено дані про дефіцит FGF21 на тлі гострого панкреатиту, але й доведено терапевтичне та профілактичне значення замісної терапії, призначеної протягом 24 год від початку патологічного процесу. У статті, опублікованій у виданні «Science Translational Medicine» 8 січня 2020 р., також показано можливості застосування інгібіторів PERK, спрямованих на другу стадію інтегрованої відповіді на стрес.

FGF21: шляхи терапевтичного застосування

Дослідження FGF21 тривали протягом двох десятиліть. У 2017 р. було представлено перші повідомлення про важливу роль цього гормонального фактора в нівеляції агресивного впливу травних ферментів на тканину підшлункової залози. Зокрема, було доведено, що FGF21 виявляє активуючий вплив на підшлункову залозу, стимулюючи секрецію травних ферментів у просвіт кишечнику. Блокада цього механізму призводить до агресивного впливу екзокринних ферментів та руйнації панкреатичних клітин. Спираючись на ці дані, командою вчених під керівництвом професора Девіда Дж. Менгельсдорфа (David J. Mangelsdorf) за основу нового дослідного проекту було взято питання практичного застосування FGF21 в терапії панкреатиту.

Для відповіді на нього авторами вивчено механізми патологічного процесу при панкреатиті на тлі модуляції активності FGF21, аналізуючи зразки тканин підшлункової залози лабораторних тварин та пацієнтів із гострими та хронічними формами захворювання. В результаті встановлено, що протягом перших 4 год у тварин із модельованим панкреатитом рівень FGF21 підвищувався та прогресивно знижувався через 12 год від початку патологічного процесу, майже не визначаючись за 18 год.  Аналогічне зниження рівня FGF21 було зафіксовано також і у пацієнтів з панкреатитом. Крім того, отримано переконливі дані про подібні зміни концентрації FGF21 у тварин з різними патогенетичними моделями захворювання: панкреатит, викликаний призначенням церулеїну, алкоголь-індукований панкреатит і панкреатит внаслідок проведення ретроградної холангіопанкреатографії. Таким чином, отримано ґрунтовні докази того, що дефіцит FGF21 є визначальною рисою цього патологічного процесу.

Мета наступного етапу дослідження — визначення практичного потенціалу замісної терапії FGF21 на аналогічних моделях захворювання. Загалом було здійснено декілька серій експериментального дослідження з використанням кожної із трьох моделей процесу у тварин та повторенням кожного дослідження 3–4 рази з 3–8 тваринами в кожній групі. Крім того, in vitro було вивчено 66 зразків тканин людини: 14 зразків від здорових осіб та 52 — від пацієнтів із панкреатитом. Встановлено, що ін’єкція 1 мг/кг маси тіла FGF21 у тварин 4 рази протягом 12–16 год з моменту ініціації патологічного процесу в підшлунковій залозі сприяла підвищенню рівня FGF21 в сироватці крові, викликаючи запалення, некроз та набряк з подальшою нівеляцією цих патологічних ознак протягом 24 год у гризунів з панкреатитом, індукованим алкоголем чи церулеїном. Для вивчення можливостей профілактики розвитку панкреатиту внаслідок ретроградної холангіопанкреатографії проводили додавання FGF21 до контрастної речовини, яку використовують для проведення цієї діагностичної процедури, таким чином сприяючи підтримці належної концентрації FGF21 та перешкоджаючи її зниженню.

В обговоренні отриманих результатів автори зазначили, що проведені дослідження мали свої обмеження, зумовлені, перш за все, тим, що моделі захворювання у тварин лише імітують, але не відтворюють всіх нюансів патологічного процесу, який відбувається саме в організмі людини. Тому вирішальні висновки щодо перспектив замісної терапії у пацієнтів з панкреатитом потребують більш детальних та масштабних клінічних досліджень.

Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.

  • Hernandez G., Luo T., Javed T.A. et al. (2020) Pancreatitis is an FGF21-deficient state that is corrected by replacement therapy. Sci. Transl. Med., Jan. 8. DOI: 10.1126/scitranslmed.aay5186.
  • UT Southwestern Medical Center (2020) Could pancreatitis be a stress hormone deficiency? ScienceDaily, Jan. 8.

Наталія Савельєва-Кулик

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.