Моноклональні антитіла запобігають розвитку цукрового діабету 1-го типу

0 7

Резюме. Теплізумаб здатен ефективно пригальмувати розвиток цукрового діабету 1-го типу у пацієнтів високого ризику, про що свідчать результати клінічного дослідження Єльського університету, Нью-Хейвен, США

Актуальність

Цукровий діабет (ЦД) 1-го типу (ЦД-1) — хронічне автоімунне захворювання, спричинене пошкодженням та руйнацією β-клітин підшлункової залози які продукують інсулін — головний гормон, що регулює здатність клітин організму засвоювати глюкозу. Відсутність продукції інсуліну робить організм не лише залежним від його екзогенного надходження, а й спричиняє ризик неминучої смерті в разі неконтрольованої ситуації.

Серед американців ЦД — одне з найпоширеніших захворювань, яке вражає дитячу популяцію і займає друге місце за частотою після астми. На ЦД-1 хворіє від 1–1,5 млн дітей. Попри всі запроваджені методики сучасного спостереження цих хворих та поліпшення підтримки рівня інсуліну в організмі шляхом його ендогенного введення, у більшості пацієнтів із ЦД-1 досягти його фізіологічної концентрації не вдається, що призводить до підвищення ризику розвитку ускладнень та передчасної смерті. В одному з таких досліджень аналізували дочасну смертність чоловіків та жінок серед шотландської популяції хворих на ЦД-1. У тих пацієнтів, у кого цей діагноз був встановлений до 10-літнього віку, дочасну смертність реєстрували на 14,2 та 17,7 року раніше, а при виявленні захворювання до 20-літнього віку цей показник становив 11 та 13 років відповідно.

За сучасними уявленнями генетично спричинений успадкований ЦД-1 розвивається із безсимптомно завуальованої стадії до її трансформації у клінічний стан з явними проявами гіперглікемії. Таким чином, перша стадія характеризується підвищеним рівнем автоантитіл, проте друга — клінічна — зумовлена проявами дисглікемії. Ранній етап клінічного прояву захворювання збігається з метаболічними порушеннями, спричиненими підвищеним рівнем глюкози у крові, однак це не призводить до суттєвих метаболічних змін і не відображається на коливаннях показників глікованого гемоглобіну, який залишається на рівні фізіологічних значень. Це дає привід не застосовувати інсулін як додатковий лікувальний засіб. Однак зазначені імунологічні та метаболічні особливості асоційовані з високим ризиком розвитку клінічної стадії ЦД із декомпенсацією вуглеводного обміну і мають сприйматися як негативний маркер неминучого клінічного розвитку захворювання. А виявлена гіперглікемія у разі сталого існування потребує постійного застосування екзогенного інсуліну для її лікування. Останнім часом з’явилися повідомлення про успішне застосування імуномодулювальної терапії із використанням моноклональних антитіл, здатних блокувати Fc-рецептор CD3 (мультипротеїновий комплекс на поверхні Т-лімфоцитів) — головного винуватця розвитку автоімунної агресії, спрямованої на β-клітини підшлункової залози. Відомі дослідження, результати яких свідчать, що застосування теплізумабу у пацієнтів із встановленим діагнозом ЦД-1 значно гальмує зниження активності β-клітин підшлункової залози, відтерміновуючи таким чином розвиток розгорнутої клінічної картини хвороби до 7 років після її виявлення. Препарат модифікує рецептор CD8+ T-лімфоцитів, які вважають важливими ефекторними клітинами, що руйнують β-клітини підшлункової залози.

Ця публікація присвячена проблемі запобігання розвитку клінічно розгорнутої картини ЦД шляхом застосування моноклональних антитіл у пацієнтів з імунологічно підтвердженою стадією початкової форми ЦД-1 або на стадії дисглікемії.

Дослідження виконано під керівництвом професора кафедри імунобіології та внутрішньої медицини Єльського університету, Нью-Хейвен, США, результати його опубліковано у виданні «The New England Journal of Medicine» («Медичний журнал Нової Англії») у серпні 2019 р.

Об’єкт і методи дослідження

В обстеження було залучено дітей без клінічної картини ЦД, які мали близьких родичів з наявними ЦД-1, віком не менше 8 років на момент рандомізації та мали високий ризик розвитку інсулінозалежної форми ЦД. Клінічно це мало бути двічі підтверджено виявленням діабет-індукованих антитіл упродовж 6 міс до рандомізації. Крім того, в учасників мала бути наявна дисглікемія, підтверджена пероральним тестом на толерантність до глюкози, де рівень глюкози натще становив від 110–125 мг/дл (6,1–6,9 ммоль/л), двогодинний постпрандальний рівень глюкози в плазмі крові — щонайменше 140 мг/дл (7,8 ммоль/л) і <200 мг/дл (<11,1 ммоль/л) або проміжні рівні післяпрандіального значення глюкози на 30-; 60- або 90-й хвилині не вищі за 200 мг/дл — двічі визначені за 52 дні до залучення в обстеження. Учасників обстеження було залучено випадковим чином у співвідношенні 1:1 — група теплізумабу або плацебо. Призначення для групи лікування були подвійними. Учасники отримали 14-денний амбулаторний курс теплізумабу або фізіологічного розчину для внутрішньовенного введення. Теплізумаб застосовували в дозі 51 мкг/м2 поверхні тіла в нульовий день, 103 мкг/м2 — у 1-й день, 207 мкг/м2 — на 2-й день та 413 мкг/м2 — на 3-й день дослідження. У подальшому застосовували дозу 826 мкг/м2 з 4-го по 13-й день.

Первинною кінцевою точкою для аналізу був час, який пройшов від рандомізації до встановлення клінічного діагнозу «діабет», визначеного за критеріями Американської асоціації діабету. Планові пероральні тести на толерантність до глюкози проводили через 3 та 6 міс після лікування та кожні 6 міс упродовж 3 років спостереження. Випадковий скринінг рівня глюкози проводили щотримісяці та пероральний тест на толерантність до глюкози, якщо випадковий рівень глюкози був >200 мг/дл (>11,1 ммоль/л) у поєднанні з клінічними ознаками ЦД. Усього в обстеження було залучено 76 пацієнтів, які пройшли рандомізацію, — 44 групи теплізумабу та 32 — групи плацебо.

Результати дослідження

При аналізі отриманих результатів застосування одноразового курсу теплізумабу порівняно з плацебо дозволило відтермінувати розвиток клінічної стадії ЦД-1 у 19 (43%) та 23 (72%) учасників відповідно. Щорічний показник діагностики ЦД-1 становив 14,9% у групі теплізумабу та 35,9% — у групі плацебо. Середній час від рандомізації до розвитку захворювання становив 48,4 міс у групі теплізумабу і 24,4 міс — у групі плацебо (відношення ризиків (ВР) 0,41; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,22–0,78; двосторонній p=0,006). Частка учасників, у яких відзначали прискорене прогресування до клінічного розвитку ЦД-1, у загальній популяції досліджуваних була більшою у 1-й рік — 17 (40%) із 42 учасників, на 2-й рік — 10 (24%), на 3-й рік — 6 (14%), на 4-й рік — 5 (12%) учасників. Найвищий ефект від лікування теплізумабом виявлено у 1-й рік: ЦД діагностували лише у 3 (7%)  із 44 учасників у групі теплізумабу, на відміну від 14 (44%) із 32 учасників у групі плацебо (ВР 0,13; 95% ДІ 0,05–0,34).

Крім цього, у групі теплізумабу порівняно з групою плацебо була більша кількість побічних ефектів, серед яких пригнічення кровотворення, зміни в кісткового мозку та підвищення частоти загострення хронічних вірусних інфекцій. Серед 43 учасників групи теплізумабу у 21 (49%) з них виявили HLA-DR3, у 28 (65%) — молекули гістологічної сумісності HLA-DR4. Наявність гістосумісності за HLA-DR4 та відсутність HLA-DR3 були пов’язані з вищою ефективністю теплізумабу (ВР 0,20; 95% ДІ 0,09–0,45; та ВР 0,18; 95% ДІ 0,07–0,45). Аналогічну ситуацію відзначали при відсутності антитіл до цинкового транспортера 8 (ZnT8). Наявність або відсутність інших автоантитіл не була пов’язана з клінічною реакцією на застосування теплізумабу.

Висновок

Результати дослідження свідчать про високу ефективність проведення одноразового курсу теплізумабу для уповільнення прогресування продромального стану ЦД до його клінічного розвитку в осіб  високого ризику без ознак захворювання, які мали принаймні два автоантитіла та аномальні результати перорального тесту на толерантність до глюкози.

Ефект від застосування теплізумабу був найвищим у перші 3 роки після застосування.

У 41% учасників дослідження з діагностованою серологічною формою ЦД-1 розвинулася типова картина захворювання протягом 1-го року після рандомізації, однак найнижчий ризик його розвитку спостерігався у групі теплізумабу.

  • Herold K. C., Bundy B. N., Long S. A. et al. (2019) An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes. New Eng. J. Med., 381: 603–613. DOI: 10.1056/NEJMoa1902226.

Олександр Осадчий

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.