Молекулярний тригер раннього ідіопатичного хронічного панкреатиту

0 48

Резюме. Мутації кальцієвих каналів клітинної мембрани ідентифіковано як важливу передумову ідіопатичного хронічного панкреатиту

Генетичні передумови розвитку хронічного панкреатиту

Хронічний панкреатит — запальне захворювання підшлункової залози, яке характеризується незворотними морфологічними змінами, болем та/чи постійною недостатністю екзокринної та ендокринної функцій органа. Розвиток хронічного панкреатиту зумовлений множинною взаємодією генетичних та зовнішніх факторів. Загальновизнаною є думка про те, що панкреатит — внутрішньоацинарне явище передчасної активації травних ферментів. Нині відомо декілька генів, зміни експресії яких зумовлюють сприйнятливість до розвитку такого патологічного стану. Серед них гени, що кодують катіонний трипсиноген, трансмембранний регулятор провідності при муковісцидозі (CFTR), карбоксипептидазу А1, хімотрипсин С, карбоксилефірну та панкреатичну ліпази. За винятком CFTR, зазначені продукти генної експресії діють як компоненти панкреатичної системи травних ферментів або їх інгібіторів.

Згідно з прийнятою концепцією, основні патогенні механізми мутацій у вказаних генах полягають у формуванні дисбалансу трипсину та його аналогів або розвитку молекулярних дисфункцій на рівні ендоплазматичного ретикулуму в ацинарних клітинах підшлункової залози. Водночас у багатьох пацієнтів зі спадковим чи раннім ідіопатичним хронічним панкреатитом патогенних мутацій не виявлено в жодному з генів сприйнятливості до розвитку панкреатиту, що може свідчити про наявність досі не відомих спадкових чинників.

Зміни рівня кальцію в панкреатичних клітинах впливають на секреторну активність підшлункової залози та можуть бути передумовою розвитку в ній хронічних запальних змін. Порушення гомеостазу регуляції Ca2+, наприклад, стійке глобальне підвищення внутрішньоклітинного Ca2+, відіграє вирішальну роль у патогенезі панкреатиту. Відомо, що Ca2+ здатний стимулювати передчасну активацію трипсину. Рецептор TRPV6 презентує конститутивно активний Ca2+-селективний іонний засіб, який належить до родини перехідних рецепторних каналів. Зокрема, TRPV6 — вибірковий Ca2+-іонний канал, що регулює апікальний вхід Ca2+ у секреторні клітини залози. Отже, TRPV6 має вирішальне значення в гомеостазі Ca2+, включаючи його абсорбцію у травному каналі.

Мутація кальцієвого іонного каналу

В одному з нещодавніх досліджень, здійсненому під керівництвом науковців Університету Кіото (Kyoto University), Японія, та Мюнхенського технічного університету (Technical University of Munich), Німеччина, вивчали генетичну модифікацію рецепторного потенціалу Ca2+-катіонних каналів. Зокрема, на основі первинної ідентифікації шляхом цілісного секвенування екзому встановлено, що наявність функціонально неповноцінних варіантів TRPV6 тісно пов’язана з раннім дебютом хронічного панкреатиту, не асоційованого із вживанням алкоголю (неалкогольний хронічний панкреатит). Стаття за матеріалами дослідження опублікована в черговому номері видання «Gastroenterology».

Насамперед, згадуючи основні етіологічні чинники хронічного панкреатиту, автори зупинилися на таких факторах, як надмірне споживання алкоголю, тютюнопаління, прийом певних лікарських засобів, підвищений рівень ліпідів та кальцію у крові. У попередніх дослідженнях основну увагу було приділено вивченню ролі так званих ацинарних клітин підшлункової залози. Крім того, дослідники наголосили на тому, що у багатьох пацієнтів із панкреатитом, викликаним генетичними факторами, виявляються мутації травних ферментів або молекулярних середників, як інгібують активність ензимів.

У ході нового клінічного дослідження, проведеного за участю європейських та японських пацієнтів із діагнозом хронічного панкреатиту, не пов’язаного зі споживанням алкоголю, встановлено, що фізіологічним підґрунтям розвитку раннього хронічного панкреатиту є генетичні мутації, які суттєво обмежують функціональність кальцієвого каналу TRPV6. Ідентифікація змін кальцієвих каналів дозволила розглянути протокові клітини як частину концепції, що охоплює розвиток зазначеного захворювання. Крім того, на моделі патології у лабораторних гризунів вченими було отримано докази, що відсутність відповідного гена у більшості випадків призводить до запалення та фіброзних змін підшлункової залози, а це типово для хронічного запального процесу.

Можливості нового підходу у фармакотерапії

На думку авторів роботи, відкриття факту того, що порушення функції кальцієвих каналів може спричиняти розвиток панкреатиту, дає початок новій стратегії в терапії. Результати дослідження заплановано впровадити у клінічну практику як частину стандартного алгоритму діагностики генетично зумовленого панкреатиту. Представлені висновки також відкривають шлях до нової сфери досліджень, що охоплює вивчення етіології панкреатиту, зосереджених більшою мірою на іонних каналах та метаболізмі кальцію, а не ацинарних клітинах і травних ферментах.

Верифікація мутацій кальцієвих каналів як тригера цього захворювання призводить до появи нових факторів — інших типів кальцієвих каналів та білків, які пов’язані з метаболізмом кальцію. За словами дослідників, розшифрування генетичних основ панкреатиту в майбутньому може суттєво вплинути на розуміння зазначених типів захворювання, викликаного генетичними чинниками, а також на пояснення патофізіологічних основ розвитку алкогольного панкреатиту. У свою чергу, це відкриє можливість нових дослідницьких напрямів, отже, приведе до нових поглядів на лікування.

Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.

  • Masamune A., Kotani H., Sörgel F.L. et al. (2020) Variants That Affect Function of Calcium Channel TRPV6 Are Associated With Early-Onset Chronic Pancreatitis. Gastroenterology, 158: 1626–1641. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.01.005 (https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(20)30017-2/pdf).

Наталія Савельєва-Кулик

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.