Лихоманка: від молекулярних механізмів до системних проявів

0 11

Резюме. 22 червня 2019 р. відбувся унікальний захід «Лекторій сімейного лікаря: що приховує лихоманка?». Доповідачі — провідні українські спеціалісти та науковці — висвітлили сучасні аспекти етіології, патогенезу та диференційної діагностики лихоманки, а також особливості адекватної лікувально-діагностичної тактики. Матеріали заходу корисні для студентів медичних університетів, інтернів та лікарів усіх спеціальностей.

Лихоманка — один із найстаріших захисно-пристосувальних механізмів

Лихоманка — найбільш поширений і одночасно складний та багатогранний синдром, який супроводжує широкий спектр захворювань: від психічних розладів до злоякісних новоутворень. Клінічне осмислення патологічних процесів, які асоційовані з гарячкою, неможливе без розуміння патогенезу її розвитку. Усвідомлення патологічної фізіології лихоманки необхідне лікарю для дотримання в подальшому адекватної лікувально-діагностичної тактики.

Лихоманка — один із найстаріших захисно-пристосувальних механізмів, який належить до системних проявів запалення та є універсальною відповіддю організму на потрапляння більшості чужорідних патогенів. Патофізіологію лихоманки — від молекулярних механізмів до системних проявів — детально висвітлив доктор медичних наук, професор, завідувач відділу загальної та молекулярної патофізіології Інституту фізіології імені О.О. Богомольця Національної академії наук України Віктор Досенко.

Лихоманка: визначення та патогенетичні варіанти розвитку гіпертермії

В аспекті патологічної фізіології, гіпертермія — це процес, що виникає внаслідок зменшення тепловіддачі та/або підвищення теплопродукції (або при порушенні балансу між тепловіддачею та термогенезом). Існують три патогенетичні варіанти розвитку гіпертермії:

1. Центральна гіпертермія — розвивається внаслідок зміни чутливості центру терморегуляції у результаті впливу пірогенів, патологічних процесів (пухлин, ішемії), при нейроциркуляторній дистонії.

2. Периферична гіпертермія — є наслідком підвищення теплопродукції на фоні ендокринних порушень, інтенсивного фізичного навантаження тощо та/або зниження тепловіддачі (термоізоляція, висока вологість та ін.).

Пірогени — пусковий механізм розвитку лихоманки

Лихоманка як системний прояв запалення розвивається по центральному патогенетичному варіанті гіпертермії (хоча може відмічатися і комбінація патогенетичних варіантів). Пусковим механізмом розвитку лихоманки є вплив пірогенів — PAMPs (pathogen-associated molecular pattern — патерни, асоційовані з патогеном) — чужорідних патогенів інфекційних збудників, які розпізнаються клітинами імунної системи. Розрізняють поверхневі (ліпополісахариди, пептидоглікани, флагеліни) та внутрішньоклітинні (нуклеїнові кислоти) патерни, асоційовані з патогеном.

Окрім PAMPs, у ролі пускового фактора розвитку лихоманки можуть виступати так звані DAMPs (damage-associated molecular pattern — патерни, асоційовані з пошкодженням) — молекулярні фрагменти ендогенного походження, які ініціюють розвиток запальної відповіді неінфекційного генезу (наприклад при інфаркті міокарда). Серед DAMPs також розрізняють поверхневі (фрагменти гіалуронової кислоти, гепарин) та внутрішньоклітинні (білки теплового шоку, амфотерин, аденозинтрифосфат та ін.) патерни, асоційовані з пошкодженням.

Пірогени (PAMPs та DAMPs) сприймаються рецепторами імунних клітин — PRRs (pattern recognition receptor — рецептори розпізнавання патернів): мембранними (Toll-like receptors), цитоплазматичними (NOD-like, RIG-I-like receptors та ін.) та секреторними рецепторами антигенпрезентуючих клітин (макрофагів, дендритних клітин). Усі рецептори розпізнавання патернів специфічні до певних видів патогенів: ДНК, РНК, ліпопротеїдів і т.д.

Інфламасоми — універсальна відповідь імунних клітин на дію пірогенів

У відповідь на розпізнавання пірогенів у клітинах імунної системи утворюються спеціальні органели — інфламасоми. Інфламасоми — мультипротеїнові комплекси, необхідні для продукції активної каспази-1. У свою чергу, каспаза-1 — це фермент родини протеаз, який відповідає за розщеплення пропептидів інтерлейкінів. Внаслідок процесу протеолізу за участю ферменту каспази-1 у макрофагах утворюється велика кількість прозапальних цитокінів, з яких у патогенезі лихоманки найбільше значення відіграє інтерлейкін-1.

Інтерлейкін-1 та астроцити: активація фактора транскрипційної відповіді

Інтерлейкін-1 проникає через гематоенцефалічний бар’єр, де впливає на астроцити — клітини нейроглії, яка оточує нейрони. «Точкою прикладання» інтерлейкіну-1 є транскрипційний фактор NFκB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells). NFκB — це ключовий фактор транскрипійної відповіді, який конт­ролює експресію генів білків запалення. У «спокійному стані» (тобто до того моменту, поки цитокіни не вплинули на астроцити) вони знаходяться у зв’язку з білками-інгібіторами.

У відповідь на вплив цитокінів відбувається фосфорилювання білка — інгібітора NFκB. Як наслідок, транскрипційний фактор активується, транспортується в ядро клітини та запускає експресію генів, що кодують білки запальної відповіді: молекули адгезії, антиапоптотичні фактори, хемокіни, цитокіни та ін. Цікаво, що порушення регуляції активації NFκB є одним із механізмів розвит­ку аутоімунних процесів. Таким чином, NFκB — це пусковий фактор продукції білків запальної відповіді, який активується в астроцитах у відповідь на вплив цитокінів (зокрема інтерлейкіну-1) та призводить до розвитку системних проявів запалення, в тому числі гарячки.

Циклооксигеназа-2 та простагландини: зміна «установчої точки» гіпоталамуса

До білків запальної відповіді, які активуються в результаті експресії генів NFκB, належить циклооксигеназа-2 — фермент, який каталізує реакцію перетворення арахідонової кислоти у простагландини Е1 та Е2. Простагландини, в свою чергу, опосередковано активують GABA-рецептори (рецептори ГАМК — гамма-аміномасляної кислоти) нейронів преоптичної зони. Відомо, що ГАМК — це найбільш поширений гальмівний медіатор центральної нервової системи. Вивільнення ГАМК призводить до «гальмування» нейронів, спричинюючи зниження їх чутливості.

У такому разі гіпоталамус (зокрема його преоптична зона) — це свого роду «термостат», який, аналізуючи інформацію з периферії, визначає, яка температура тіла в певному випадку є найбільш оптимальною. Оскільки нейрони преоптичної зони «гальмуються», вони починають сприймати звичайну температуру тіла як низьку (зміна «установчої точки»), що призводить до активації центру теплопродукції (нейрони заднього гіпоталамуса) та гальмування центру тепловіддачі (нейрони переднього гіпоталамуса).

Таким чином, реакція гіпоталамуса у відповідь на вищезазначені механізми є аналогічною тій, яка виникає при істинному переохолодженні. Проте, якщо у разі гіпотермії дійсно відбувається зміна температури тіла (у тому числі крові, шкіри і т.д.), то у випадку лихоманки виникає зміна «установчої точки».

Термогенін — унікальний молекулярний продуцент тепла

Вищезазначені механізми призводять до активації симпатоадреналової системи (вивільнення катехоламінів), яка, в свою чергу, активує бурі жирові клітини. Якщо раніше вважалося, що бурі жирові клітини наявні лише у дитячому віці, то сьогодні доведено, що цей тип жирової тканини відіграє ключову роль у регуляції термогенезу — як у дітей, так і в дорослих осіб. Унікальна функція бурих жирових клітин забезпечується наявністю у складі їх мітохондрій спеціальних білків — термогенінів. Проходження протонів, утворених в результаті окиснення жирів, через термогеніни мітохондрій бурих жирових клітин супроводжується продукцією тепла (а не аденозинтрифосфату, як це відбувається у інших клітинах). При цьому експресія термогенінів збільшується під час лихоманки.

Таким чином, активація бурих жирових клітин зумовлює збільшення теплопродукції — у даному випадку так званого нескоротливого термогенезу. Одночасно зі збільшенням теплопродукції активація симпатоадреналової системи супроводжується вазоконстрикцією, що призводить до зниження тепловіддачі. Внаслідок вазоконстрикції відбувається охолодження шкіри — інформація сприймається холодовими рецепторами, надходить до центру терморегуляції по механізму зворотного зв’язку та аналізується корою головного мозку. У цей час людина відчуває холод. Збудження підкіркових рухових центрів у відповідь на відчуття холоду призводить до розвитку ознобу, тим самим активуючи скоротливий термогенез. Зміна «установчої точки» гіпоталамуса, підвищення теплопродукції та зниження тепловіддачі зумовлюють підвищення температури тіла.

У чому полягає захисно-пристосувальне значення лихоманки

Доведено, що розвиток лихоманки асоціюється із активацією механізмів імунного захисту — специфічного та неспецифічного імунітету. Зокрема, лихоманка є ініціатором:

1. Активації дендритних клітин до матурації: антигенпрезентуючі клітини разом з антигенами мігрують у лімфатичні вузли, де відбувається heat-sensitive (термозалежний) процес антигенпрезентації.

2. Активації макрофагів, фагоцитарна активність яких також є термозалежною. Крім того, підвищення температури тіла супроводжується підвищенням експресії генів цитокінів, хемокінів та рецепторів макрофагів, покращує їх «спілкування» з дендритними клітинами та лімфоцитами.

3. Збільшення утворення нейтрофілів у кістковому мозку, активації їх хемотаксису, збільшення продукції вільних радикалів при контакті з чужорідними агентами.

4. Покращення взаємодії пухлинної клітини та NK-клітин (натуральних кілерів).

5. Експресії рецепторів білків адгезії на поверхні епітелію пост­капілярних венул. Ці білки необхідні для забезпечення міграції імунних клітин з крові у місце локалізації чужорідного патогену.

6. Посилення утворення інтерферонів — глікопротеїнів, які перешкоджають проникненню вірусів у клітини та пригнічують їх реплікацію.

Таким чином, лихоманка — це складний, багатогранний патогенетичний механізм, спрямований на забезпечення активації факторів специфічної та неспецифічної імунної відповіді.

Резюмуючи: коли доцільно застосовувати жарознижувальні засоби

Згідно з правилом Вант-Гоффа, підвищення температури середовища на кожні 10 °C призводить до прискорення хімічних реакцій в 2–4 рази. У випадку лихоманки значне прискорення темпу біохімічних реакцій зумовлює порушення обміну речовин, ініціацію катаболічних процесів, руйнування білків. Таким чином, температура тіла >38,5 °C не має пристосувального значення — така лихоманка вже є патологічним процесом та потребує застосування жарознижувальних засобів.

Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.

Анастасія Козловська,
фото організаторів


Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.