Каптопрес-Дарница: надежный контроль артериального давления, проверенный временем

0 60

Резюме. Каптоприл, синтезированный более 40 лет назад родоначальник большой группы препаратов, влияющих на функцию ренин-ангиотензиновой системы организма и сделавший переворот в лечении пациентов с артериальной гипертензией, не утратил своего клинического значения и по сей день. Он по-прежнему является препаратом выбора в лечении артериальной гипертензии у пациентов с дисфункцией левого желудочка, нефропатией различного генеза. Быстрый антигипертензивный эффект и низкая кумулятивная способность позволяют успешно применять препарат у больных артериальной гипертензией, в том числе в ургентной практике для купирования гипертонического криза. Статья посвящена особенностям фармакодинамики препарата, его клинического применения и сочетания с другими лекарственными препаратами для лечения при артериальной гипертензии.

УДК 616.12-008.331.1+615.22

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной заболеваемости, инвалидизации и снижения продолжительности жизни во всем мире (Ponikowski P. et al., 2016). В структуре всех сердечно-сосудистых заболеваний >⅓ составляет артериальная гипертензия (АГ) — важнейшая проблема общественного здоровья и одна из ведущих причин снижения продолжительности жизни. По данным Всемирной организации здравоохранения, АГ ежегодно является причиной 7,5 млн (13%) смертей в мире (World Health Organization, 2009). Длительное течение АГ всегда сопровождается высоким риском поражения органов-мишеней с тенденцией к бессимптомному течению и развитию их дисфункции. Наиболее частые осложнения АГ — гипертрофия миокарда с развитием хронической сердечной недостаточности (ХСН), инфаркт миокарда, инсульт (Braunwald E., 2015; Tocci G. et al., 2017). Своевременное выявление лиц с повышенным артериальным давлением (АД), адекватное лечение при всех формах АГ, включая сопутствующие состояния, может значительно улучшить качество и продолжительность жизни пациентов (Narumi H. et al., 2008).

Клиническая фармакология иАПФ

Достойное место среди препаратов, применяемых в лечении пациентов с АГ, занимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) — группа препаратов, действие которых обусловлено конкурентным подавлением АПФ. Последний участвует в метаболизме небольших пептидов: превращает неактивный ангиотензин (АТ) I в активный АТ II. Таким образом, иАПФ снижают концентрацию АТ II в крови и тканях (сердце, кровеносных сосудах, почках), уменьшают синтез альдостерона и вазопрессина, снижают активность симпатической нервной системы. иАПФ подавляют также активность кининазы II — фермента, разрушающего брадикинин, обладающий сосудорасширяющим действием. Основные эффекты, развивающиеся в ответ на действие иАПФ, представлены в таблице.

Таблица. Механизм действия иАПФ

Морфофункциональное проявление Физиологический эффект
Гемодинамические эффекты Вазодилатация, снижение АД (без изменения частоты сердечных сокращений), снижение пред- и постнагрузки при ХСН, торможение процессов ремоделирования сердца, уменьшение застоя в легких, повышение сердечного выброса
Нейрогуморальные эффекты Снижение уровня АТ II и альдостерона, уменьшение влияния АТ II на активность симпатоадреналовой системы и секрецию катехоламинов в мозговом слое надпочечников, снижение уровня адреналина, норадреналина и вазопрессина в плазме крови, снижение уровня циркулирующего натрийуретического пептида. Предотвращение деградации брадикинина, стимулирующего высвобождение оксида азота и простагландинов
Антипролиферативное действие Уменьшение гипертрофии стенок артериальных сосудов и миокарда левого желудочка у больных АГ. Уменьшение пролиферации внеклеточного матрикса, улучшение диастолической функции сердца, замедление ремоделирования левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда, предупреждение апоптоза кардиомиоцитов при перегрузке сердца давлением
Действие на почки Расширение постгломерулярных эфферентных артериол, снижение внутриклубочкового давления, увеличение почечного кровотока, натрийуреза и диуреза, снижение калийуреза, уменьшение протеинурии, предупреждение развития нефропатии при сахарном диабете (СД), замедление прогрессирования почечной недостаточности
Антиатеросклеротическое действие Замедление прогрессирования атеросклероза, устранение дисфункции эндотелия у пациентов с ишемической болезнью сердца, АГ, СД и ХСН. Повышение выработки оксида азота, снижение миграции и роста гладкомышечных клеток в сосудистой стенке, снижение оксидативного стресса
Влияние на систему свертывания крови Снижают тромботическую активность посредством уменьшения агрегации тромбоцитов и усиления эндогенного фибринолиза

Целенаправленный поиск и создание этого класса препаратов стал огромным достижением в лечении пациентов с АГ и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (Dzau V.J. et al., 2001). Благодаря своим разнообразным фармакологическим свойствам и хорошей переносимости иАПФ широко применяют в клинической практике. Общепризнанными показаниями к их назначению являются АГ, ХСН с систолической дисфункцией левого желудочка, профилактика прогрессирования сердечной недостаточности (СН) после перенесенного острого инфаркта миокарда, профилактика почечной недостаточности при диабетической нефропатии. Наиболее широко иАПФ применяют для лечения пациентов с различными формами АГ, а также ХСН.

Со времени разработки первого пригодного для клинического применения иАПФ прошло более 40 лет (Cushman D.W., Ondetti M.A., 1991). За этот период созданы и внедрены в клиническую практику различные препараты этой группы, отличающиеся по химическому строению и механизму действия. Свойства иАПФ хорошо изучены: отмечены их высокая антигипертензивная эффективность, хорошая переносимость, а также кардиоваскулярная и ренопротекторная активность и, что особенно важно, способность снижать частоту сердечно-сосудистых осложнений и способствовать увеличению продолжительности жизни больных при длительном применении (Neal B. et al., 2000).

Несмотря на появление новых иАПФ, обладающих более длительным действием и бо`льшим сродством к АПФ, иными путями элиминации, первый представитель класса — каптоприл — продолжают широко применять в клинической практике.

Каптоприл отличается от большинства иАПФ наличием сульф­гидрильной группы, что, как полагают, определяет его липофильные свойства и повышает способность связывать свободные радикалы (антиоксидантное действие), увеличивать коронарный кровоток (коронарорасширяющее действие), предотвращать развитие толерантности к нитратам, оказывать ренопротекторный эффект и повышать связывание инсулина с инсулиновыми рецепторами, улучшая чувствительность тканей к нему. Так, предполагают, что липофильные иАПФ легче, чем гидрофильные, проникают в ткани и потому более эффективно подавляют чрезмерную активность локальных (тканевых) ренин-ангиотензиновых систем (Бушма М.И., Бушма К.М., 2013). Кроме этого, у больных АГ липофильные иАПФ вызывают более выраженное уменьшение массы гипертрофированного левого желудочка, чем гидрофильные препараты (Ponikowski P. et al., 2016). Выявленная у каптоприла способность замедлять размножение и рост гладкомышечных клеток артерий и артериол, препятствуя таким образом спазму и гиперплазии интимы, способствует длительному сохранению просвета сосудов и нормализации почечного кровотока (Hermsmeyer K. et al., 1981). Уменьшая выраженность проявлений эндотелиальной дисфункции, иАПФ способствуют усилению образования оксида азота, препятствующего отложению холестерина в сосудистой стенке, снижая риск атеросклеротического поражения (Schinzari F. et al., 2018).

После приема внутрь не менее 75–90% препарата абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Бо`льшая часть его находится в свободной циркуляции в крови, 25–30% — в связанном состоянии с белками крови, преимущественно альбумином. Одновременный прием пищи уменьшает всасывание на 30–40%. Каптоприл метаболизируется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов: дисульфидного димера каптоприла и каптоприл-цистеиндисульфида. Более 95% лекарственного вещества выделяется почками: 40–50% в неизмененном виде, остальная часть — в виде метаболитов. При хронической почечной недостаточности выведение может удлиняться, а препарат накапливаться (Бушма М.И., Бушма К.М., 2013). Препарат практически не проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Секретируется с материнским молоком при кормлении грудью.

Отсутствие предварительной биотрансформации в печени позволяет препарату практически сразу проявлять свою фармакологическую активность. Антигипертензивный эффект каптоприла проявляется через 15–30 мин после приема внутрь с пиком максимального действия через 1–2 ч. Действие каптоприла продолжается в течение 6–10 ч. Прием препарата под язык ускоряет его действие в 2 раза. Выраженность антигипертензивного эффекта каптоприла зависит от применяемой дозы и может значительно усиливаться и удлиняться при комбинированном применении с диуретиками (Hermsmeyer K. et al., 1981; Veterans Administration Cooperative Study Group, 1984).

Отмечена хорошая сочетаемость каптоприла с препаратами иных групп, значительно повышающих эффективность иАПФ при клиническом применении, в частности возможность комбинации с диуретиками позволила расширить терапевтический диапазон его применения (Lederle R.M., 1985; Cifková R. et al. 2000). Один из таких препаратов — Каптопрес-Дарница («Фармацевтическая фирма «Дарница»), созданный на основе иАПФ каптоприла 50 мг и диуретика гидрохлоротиазида 25 мг.

Основные эффекты препарата представлены на рисунке. Действие комбинации каптоприла и гидрохлоротиазида в виде снижения диастолического АД тесно связано со снижением внеклеточного содержания натрия и повышением содержания внутриклеточного калия, что способствует нормализации объема циркулирующей крови и ионного гомеостаза, а также уменьшению продукции альдостерона. Благодаря ингибирующему влиянию каптоприла на продукцию альдостерона и стимуляцию работы натриевого насоса комбинация каптоприла и тиазидного диуретика имеет взаимодополняющий эффект на транспорт ионов Na+ и K+ и поддержание объема циркулирующей жидкости в кровяном русле. Это способствует нормализации АД на продолжительное время (Malini P.L. et al., 1984). Минимально эффективная доза гидрохлоротиазида в комбинации с каптоприлом составляет 12,5 мг. Указанная комбинация оказалась довольно эффективной и с успехом применяется около 30 лет.

235928395235

Рисунок. Основные эффекты препарата Каптопрес-Дарница

Терапевтическое применение комбинации каптоприл + гидрохлоротиазид

Лечение пациентов с АГ

У пациентов умеренного и среднего кардиоваскулярного риска терапию АГ следует начинать с применения иАПФ или блокаторов β-адренорецепторов, или диуретиков — в монотерапии либо в комбинации препаратов двух первых групп с диуретиками. Для длительного лечения пациентов с АГ возможно применение любых иАПФ (Hackam D.G. et al., 2010). Неоспоримое доказательство способности иАПФ, в частности каптоприла, предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ и значительно улучшать выживаемость убедительно продемонстрировано в многоцентровом рандомизированном исследовании CAPP (Hansson L. et al., 1997). У пациентов с наличием СН, систолической дисфункции левого желудочка, выраженной его гипертрофией, диабетической нефропатии, перенесенного Q-инфаркта миокарда, СД, метаболического синдрома на фоне АГ — каптоприл и его комбинации обычно рассматривают как средство выбора (López-Sendón J. et al., 2004; Hackam D.G. et al., 2010).

Сочетанное применение иАПФ и диуретика многие годы сохраняет актуальность в антигипертензивной терапии и в настоящее время такая комбинация является одной из самых популярных в лечении пациентов с АГ (Фофанова Т.В., Агеев Ф.Т., 2004). Результаты контролируемых клинических исследований свидетельствуют, что примерно у 80% пациентов с АГ имеет место удовлетворительное снижение АД при лечении с помощью комбинации иАПФ и тиазидного диуретика (Costa F.V. et al., 1984).

У пациентов с АГ лечение можно начинать с препарата Каптопрес-Дарница в дозе ½ таблетки в сутки. Эффективность терапии оценивают по показателю диастолического АД (результат лечения расценивают как положительный при уровне последнего <90 мм рт. ст. или его снижении на ≥10 мм рт. ст. по сравнению с исходным). Дозу постепенно повышают до достижения целевых показателей АД. Для усиления антигипертензивного эффекта дополнительно можно принимать каптоприл и гидрохлоротиазид в виде монопрепаратов, при этом их суточная доза не должна превышать 150 и 50 мг соответственно (Компендиум — лекарственные препараты, 2017). Учитывая то, что период полувыведения препарата составляет 3–6 ч, его следует принимать 2 раза в сутки.

Быстрая и полная всасываемость каптоприла при приеме под язык позволяет применять его, в том числе для купирования гипертонического криза. В среднем эффект снижения как систолического, так и диастолического АД отмечается уже на 10-й минуте после приема и удерживается в течение 1 ч, в то время как аналогичная доза, принятая внутрь, способствует снижению АД только на 30-й минуте (р<0,001) (Salkic S. et al., 2015; Kaya A. et al., 2016). В Украине препарат остается одним из немногих эффективных средств скорой помощи для этой цели, при этом его применение у пациентов пожилого возраста не сопровождается риском развития серьезных осложнений.

Лечение больных СН

Согласно действующим рекомендациям, иАПФ при их переносимости являются обязательной составляющей терапии у больных СН (Dickstein K. et al., 2008). Установлено снижение смертности в среднем на 26%, при этом у пациентов с низкой фракцией изгнания улучшается функция левого желудочка (Swedberg K. et al., 2005). В результате применения иАПФ повышается выживаемость пациентов с СН, значительно улучшается качество их жизни, повышается толерантность к физическим нагрузкам (Marzluf B.A. et al., 2015).

Непродолжительный период полувыведения, низкая токсичность, высокая органопротекторная и низкая кумулятивная способность при хорошей сочетаемости с диуретиками в низких дозах делают каптоприл предпочтительным выбором для лечения больных СН (Hackam D.G. et al., 2010; Ponikowski P. et al., 2016). У больных ХСН его прием реже сопровождается нарушениями функции почек, чем применение иАПФ с более длительным периодом действия (эналаприл, лизиноприл) (Packer M. et al., 1986; Giles T. et al., 1988). Особенно полезным это качество может быть у пациентов пожилого возраста, имеющих большое количество сопутствующих заболеваний. Комбинация каптоприла и гидро­хлоротиазида хорошо ими переносится, позволяет быстро достичь снижения АД и стабильно удерживать его продолжительное время без существенных побочных эффектов (Creisson C. et al., 1986). Комбинация хорошо зарекомендовала себя в лечении больных ХСН различного генеза в амбулаторных условиях, показав высокую эффективность и незначительное количество побочных эффектов (Барт B.Я. и соавт., 2001).

Лечение пациентов с АГ в сочетании с СД

Примерно ⅔ больных СД имеют значительный риск развития диабетической нефропатии с исходом в хроническую почечную недостаточность. иАПФ, в частности каптоприл, довольно эффективны в предупреждении сердечно-сосудистых и почечных осложнений у больных СД (Lovell H.G., 2001). По результатам клинических исследований, каптоприл является препаратом выбора для лечения пациентов с АГ и диабетической нефропатией, поскольку снижение функции почек может быть уменьшено без ухудшения толерантности к глюкозе или профиля липидов. При этом удается снизить уровень альбуминурии на 46% и гликозилированного гемоглобина — на 20% (Gonzalez-Sicilia de Llamas L. et al., 1991; Capek M. et al., 1994). Отмечаемое при применении каптоприла уменьшение протеинурии важно в отношении снижения риска прогрессирования почечной недостаточности (Packer M. et al., 1986). Среди множества иАПФ, применяемых в настоящее время для лечения АГ у больных СД, наибольшее количество доказательств в отношении способности предупреждать прогрессирование диабетической нефропатии получено в исследованиях, в которых применяли каптоприл. У пациентов с микроальбуминурией он успешнее других иАПФ тормозил нарастание экскреции альбуминов с мочой и предупреждал развитие выраженной нефропатии (Capek M. et al., 1994).

Заключение

Имея большую доказательную базу высокой терапевтической эффективности, давно изученные «старые» иАПФ по достоинству оценены многими пациентами, нуждающимися в полноценном и эффективном лечении, направленном на кардиоваскулярную патологию. В Украине, переживающей не лучшие экономические времена, где пациент вынужден приобретать лекарства самостоятельно и часто не имеет средств на длительное лечение препаратами последних разработок, отказываться от «старых» иАПФ и доступных комбинаций на их основе нерезонно. При оптимальном соотношении цена/качество генерики могут с успехом заменить новомодные препараты, позволяя сохранить высокую приверженность пациентов лечению и достичь хорошего терапевтического эффекта.

Список использованной литературы

О.І. Осадчий

Резюме. Каптоприл, синтезований понад 40 років тому родоначальник великої групи препаратів, що впливають на функцію ренін-ангіотензинової системи організму, який зробив переворот у лікуванні пацієнтів з артеріальною гіпертензією, не втратив свого клінічного значення і дотепер. Він, як і раніше, є препаратом вибору при лікуванні артеріальної гіпертензії у пацієнтів із дисфункцією лівого шлуночка, нефропатії різного генезу. Швидкий антигіпертензивний ефект і низька кумулятивна здатність дозволили успішно застосовувати препарат у хворих на артеріальну гіпертензію, у тому числі в ургентній практиці для купірування гіпертонічного кризу. Стаття присвячена особливостям фармакодинаміки препарату, його клінічного застосування і поєднання з іншими лікарськими препаратами для лікування при артеріальній гіпертензії.

Ключові слова: інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту, діуретики, каптоприл, гідрохлоротіазид, Каптопрес-Дарниця.

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.