Гормональная терапия в менопаузальный период: актуальные вопросы эффективности и безопасности

0 4

УДК 612.6

Менопауза — «разбитая тарелка, которую уже не склеить»?

Всемирная организация здравоохранения (1984) определяет менопаузу как необратимое прекращение менструации, связанное с потерей активности фолликулов яичников. Перименопауза — период от первых признаков приближающейся менопаузы до не менее 1 года после последнего менструального цикла. Начало менопаузы оценивают ретроспективно, при отсутствии менструации в течение >12 мес. Термин «переход в менопаузу» применяют в отношении той части перименопаузы, которая завершается последним менструальным циклом. Перименопауза характеризуется значительной изменчивостью гормональных параметров. В период перехода в менопаузу характерно общее снижение уровня эстрогена. Снижение уровня эстрогена начинается приблизительно за 2 года до последнего менструального цикла (в этот период снижение происходит особенно быстро) и спустя 2 года достигает постоянного уровня (Burger H.G. et al., 2002). Это обусловливает повышение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), который начинает повышаться одновременнно со снижением эстрогена, то есть приблизительно за 2 года до прекращения менструации, и перестает расти к 2 годам после заключительного менструального цикла.

Определение репродуктивного возраста

Точное определение стадии репродуктивного возраста важно с клинической и исследовательской точки зрения. Критерии, считающиеся золотым стандартом определения репродуктивного возраста, сформулированы Рабочей группой по стадиям старения репродуктивной системы (Stages of Reproductive Aging Workshop — STRAW+10). Критерии определяют стадии, на которых явно выражены вазомоторные симптомы и урогенитальная атрофия. В общей сложности выделяют 10 отдельных стадий, обозначенных от –5 до +2. Например, «–1» соответствует поздней стадии менопаузального перехода, главным критерием которой является период аменореи >60 дней и другие подтверждающие критерии, в частности уровень ФСГ >25 МЕ/л. Хотя вазомоторные симптомы являются кардинальными симптомами менопаузы, их не следует использовать для определения стадии, поскольку они отмечаются и в репродуктивный период и могут сохраняться в течение многих лет после последней менструации (табл. 1).

Таблица 1. Критерии для определения репродуктивного возраста STRAW+10 (адаптировано по: Baber R.J. et al., 2016)

Стадия –5 1–4 –3b –3a –2 –1 +1a +1b +1с +2
Терминология РЕПРОДУКТИВНЫЙ ПЕРИОД МЕНОПАУЗАЛЬНЫЙ ПЕРЕХОД ПОСТМЕНОПАУЗА
Ранний Расцвет Поздний Ранний Поздний Ранний Поздний
Перименопауза
Продолжительность Различная Различная 1–3 года 2 года (1+) 3–6 лет Оставшийся период жизни
ОСНОВНЫЕ КРИТЕРИИ
Менструальный цикл Различный или регулярный Регулярный Регулярный Незначительные изменения обильности/продолжительности Различная продолжительность.

Стабильные колебания длительности последовательных циклов ≥7 дней

Период аменореи ≥60 дней
ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ КРИТЕРИИ
Эндокринные
• ФСГ Низкий Различный* ↑ Различный* ↑ >25 МЕ/л** ↑ Различный* Стабильный
• АМГ Низкий Низкий Низкий Низкий Низкий Очень низкий
• ингибин В Низкий Низкий Низкий Низкий Очень низкий
Количество антральных фолликулов Незначительное Незначительное Незначительное Незначительное Очень небольшое Очень небольшое
ОПИСАТЕЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ
Симптомы Вероятны вазомоторные симптомы Весьма вероятны вазомоторные симптомы Усугубление симптомов урогенитальной атрофии

*Кровь исследуют на 2–5-е сутки менструального цикла; ↑ — повышенный; ** — приблизительный ожидаемый уровень основывается на современном международном стандарте оценки гормонов гипофиза.

Физиологическое снижение уровня гормонов у женщин

Физиологическое снижение уровня женских гормонов происходит примерно с возраста 40 лет, хотя в последнее время увеличилось количество женщин с более ранними симптомами дефицита эстрогена. Вначале снижается уровень прогестерона — на 75% в возрасте 35–50 лет, тогда как эстроген снижается не такими быстрыми темпами — на 35% за тот же период. Таким образом, в менопаузальный период отмечается относительная гиперэстрогения (рис. 1).

Рис. 1. Физиологическое изменение уровней прогестерона и эстрогена у женщин в возрасте старше 35 лет (адаптировано по: Lam M., Lam D., 2012)

Проявления и симптомы во время и после перехода в менопаузу

Менопаузу определяют разнообразные симптомы и состояния, связанные с дефицитом эстрогена (van Keep P.A., 1990). Распространенность приливов и повышенного потоотделения, расстройств сна и перепадов настроения достигает максимума приблизительно к моменту наступления менопаузы; при этом нарушения менструального цикла происходят в те годы, которые приходятся на период непосредственно перед последним циклом (Bungay G.T. et al., 1980; Bromberger J.T., Kravitz H.M., 2011). Другие симптомы, такие как атрофия мочеполовой системы и диспареуния, а также такие состояния, как остеопороз, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и нарушения мозгового кровообращения, могут развиться после менопаузы, после длительного периода дефицита эстрогена (van Keep P.A., 1990; Mattar C.N. et al., 2008).

Продолжительность вазомоторных симптомов отличается в зависимости от времени их начала, и, естественно, чем позже начинаются симптомы, тем обычно меньше их продолжительность. Однако в среднем вазомоторные симптомы беспокоят женщину около 7 лет от момента возникновения (Avis N.E. et al., 2015).

Влияние менопаузальной гормональной терапии на облегчение симптомов менопаузы

В 2016 г. Международное общество менопаузы (International Menopause Society — IMS) опубликовало рекомендации относительно здоровья женщин зрелого возраста и менопаузальной гормональной терапии (МГТ), согласно которым:

  • МГТ остается наиболее эффективным методом терапии при вазомоторных симптомах и атрофии мочеполовой системы;
  • дозировку следует подбирать, постепенно снижая до минимальной эффективной дозы;
  • МГТ должна быть индивидуальной для каждой пациентки и подбираться в соответствии с симптомами и необходимостью в профилактике, а также согласно личному и семейному анамнезу, результатам соответствующих исследований, предпочтениям и ожиданиям женщины;
  • нет необходимости накладывать обязательные ограничения на продолжительность МГТ. Данные исследования «Women’s Health Initiative» (WHI) и других подтверждают безопасность применения такой терапии у здоровых женщин в течение не менее 5 лет, если лечение начато в возрасте до 60 лет и/или не более 10 лет после последней менструации;
  • риски и польза МГТ различаются для женщин в стадии перехода в менопаузу по сравнению с женщинами более старшего возраста;
  • женщины, получающие МГТ, должны проходить консультацию не реже 1 раза в год. Такая консультация должна включать физикальное обследование, обновление истории болезни и семейного анамнеза, соответствующие лабораторные исследования и диагностическую визуализацию, обсуждение образа жизни, а также стратегии профилактики или снижения уровня хронических заболеваний;
  • женщинам с наступлением менопаузы до возраста 45 лет (и особенно до 40 лет) МГТ показана как минимум до среднего возраста наступления менопаузы;
  • добавление гестагена в виде непрерывного комбинированного или циклического режима у женщин с маткой снижает риск неоплазии эндометрия, связанный с терапией эстрогенами (Baber R.J. et al., 2016).

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании с участием 333 женщин в менопаузальный период с приливами умеренной или высокой интенсивности продемонстрирована эффективность пероральной формы микронизированного 17β-эстрадиола в облегчении вазомоторных симптомов (Notelovitz M. et al., 2000). Женщины принимали 17β-эстрадиол в дозе 0,5 мг, 1 мг и 2 мг или плацебо, при этом количество и тяжесть приливов регистрировали ежедневно. Средний возраст пациенток — 51 год, среднее время после последней менструации — 3 года. У 31% женщин последняя менструация была в течение 1 года до включения в исследование. На исходном уровне среднее количество приливов от умеренной до высокой интенсивности составило 70–74 в неделю. Спустя 12 нед лечения уменьшение количества приливов умеренной и высокой интенсивности было значительно больше (p<0,001) в группах приема препарата в дозе 0,5 мг, 1 мг и 2 мг по сравнению с плацебо. На 4-й неделе только в группах приема препарата в дозе 1 и 2 мг отмечена статистическая значимость показателей (p<0,05) по сравнению с плацебо. Авторы пришли к заключению, что 17β-эстрадиол в дозе 1 мг является наиболее эффективной начальной дозой.

Существуют разные классы гестагенов, такие как прогестерон, ретропрогестерон (дидрогестерон), производные 17α-гидро­ксипрогестерона (например ципротерона ацетат, медроксипрогестерона ацетат — МПА), производные 19-нортестостерона (например норэтистерон) и производные спиронолактона (например дроспиренон). Помимо прогестагенного эффекта, который является общим для всех, гестагены оказывают целый ряд различных видов биологического воздействия, что следует учитывать при назначении МГТ (табл. 2). Дидрогестерон — высокоселективный гестаген, оказывающий исключительно прогестагенный эффект (Schindler A.E. et al., 2003).

Таблица 2. Эффекты гестагенов (адаптировано по: Schindler A.E. et al., 2003)

Гестаген/эффект Прогестагенный Эстрогенный Андрогенный Антиандрогенный Глюкокортикоидный Антиминералокортикоидный
Прогестерон + ± + +
Дидрогестерон + ± ±
Дроспиренон + + +
Ципротерона ацетат + ++ +
МПА + ± +
Норэтистерон + + +

+ выраженное действие, ± слабо выраженное действие, — отсутствие действия.

Применение эстрогенов способствует снижению частоты вазомоторных симптомов на 75% и их ин­тенсивности на 87%. В течение лишь 6–8 нед приема гормональных препаратов в низких дозах достигается максимальный эффект (Fait T., 2019).

В исследовании J.J. Amy (1995) изучали влияние терапии эстрадиолом/дидрогестероном в дозе 2/10 мг в течение 1 года на симптомы менопаузы у 186 женщин среднего возраста 53,3 года. Симптомы оценивали при помощи анкеты определения качества жизни в период менопаузы, которая состояла из 45 вопросов, имеющих отношение к менопаузе. Тяжесть симптомов оценивали по 5-балльной шкале в диапазоне от «не беспокоит» до «чрезвычайно беспокоит». Через 6 нед и на протяжении 1 года исследования отмечено однозначное уменьшение доли женщин, которых беспокоили приливы, ночная потливость, приступы повышенного потоотделения и нарушения сна. За период лечения также уменьшилось количество женщин, которых беспокоили сухость во влагалище и диспареуния (рис. 2).

Рис. 2. Значительное снижение частоты симптомов менопаузы на фоне последовательного применения эстрадиола/дидрогестерона (адаптировано по: Amy J.J., 1995)

В двойном слепом рандомизированном многоцентровом 13-недельном исследовании 313 женщин с количеством приливов от умеренной до высокой интенсивности ≥50 в течение предшествующей недели непрерывно принимали комбинацию эстрадиол/дидрогестерон 0,5/2,5; 1/5 мг или плацебо (Stevenson J.C. et al., 2010). Через 13 нед группу плацебо переводили на эстрадиол/дидрогестерон 0,5/2,5 мг в течение последующих 39 нед, а остальные группы продолжали свою схему лечения. Во время терапии в двух группах активного лечения отмечено постоянное уменьшение количества приливов, которое было более значительным, чем в группе плацебо. Среднее изменение количества приливов в сутки к 13-й неделе от исходного уровня было сходным между группами приема эстрадиола/дидрогестерона 0,5/2,5 мг (−6,4) и 1/5 мг (−6,3). Изменение в группе плацебо было меньшим (−4,9) и существенно отличалось от отмечаемого в группе приема эстрадиола/дидрогестерона 0,5/2,5 мг (p<0,001). В целом данное исследование показало, что низкая пероральная доза эстрадиола/дидрогестерона 0,5/2,5 мг непрерывно эффективна для облегчения вазомоторных симптомов и связана с высокими показателями аменореи и хорошим профилем переносимости (рис. 3).

Рис. 3. Значительное снижение частоты приливов умеренной и высокой степени интенсивности по сравнению с плацебо (n=305) (адаптировано по: Stevenson J.C. et al., 2010)

*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 по сравнению с плацебо.

Влияние МГТ на профилактику переломов позвонков и невертебральных переломов у женщин в период постменопаузы

В исследовании WHI МГТ связывали со значительным снижением риска остеопоротических переломов (Rossouw J.E. et al., 2002). В рамках этого исследования 16 608 женщин в постменопаузальный период в возрасте 50–79 лет случайным образом распределили для лечения конъюгированными конскими эстрогенами в дозе 0,625 мг/сут в сочетании с МПА в дозе 2,5 мг/сут или плацебо. Публикация первых результатов WHI посеяла панику как среди пациенток, принимавших МГТ, так и среди врачей. Эти заявления касались того, что МГТ может повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний, рака молочной железы (РМЖ), ве­нозного тромбоэмболизма и инсульта. В течение последующих лет проведена переоценка результатов исследования WHI с учетом возраста, исходного состояния здоровья участниц, длительности постменопаузы, типа и доз препа­ратов. Еще одним немаловажным аспектом является применение в исследовании WHI высокодозных (0,625 мг) конъюгированных эстрогенов и гестагена медроксипрогестерона ацетата, обладающего слабым андрогенным и глюкокортикоидным эффектом, что способствует стимуляции пролиферации эпителия молочных желез (Паяниди Ю.Г., Жорданиа К.И., 2015). Лечение МГТ связывали со значительным снижением риска переломов проксимального эпифиза бедренной кости (34%), переломов позвонков по клиническим признакам (34%), а также других остеопоротических переломов (23%).

Положительное действие непрерывного приема эстрадиола/дидрогестерона на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) продемонстрировано во многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании продолжительностью 1 год, в котором 214 здоровых женщин в постменопаузальный период принимали эстрадиол в дозе 1 мг непрерывно в комбинации с дидрогестероном в дозе 5 и 10 мг (Stevenson J.C. et al., 2001). В общей сложности у 177 женщин отмечены изменения МПКТ. Спустя 1 год не выявлено существенных различий в изменении МПКТ поясничного отдела позвоночника или бедра от исходного уровня при применении дидрогестерона в указанных дозах, поэтому данные по группам лечения объединили. Лечение эстрадиолом/дидрогестероном связано со значительным повышением МПКТ поясничного отдела по сравнению с исходным уровнем спустя всего лишь 6 мес (+2,40%; p<0,01) и 12 мес (+3,63%; p<0,01). Повышение МПКТ также отмечено на всех трех участках бедра (шейка, треугольник Уорда и вертел бедренной кости). Через 12 мес МПКТ повысилась на 1,16% в шейке бедренной кости (p<0,01 по сравнению с исходным уровнем). Авторы пришли к выводу, что эстрадиол в низких дозах и предупреждение циклических кровотечений могут сделать непрерывный прием эстрадиола/дидрогестерна особенно подходящей схемой лечения для профилактики и терапии остеопороза после наступления менопаузы у женщин более старшего возраста.

МГТ и масса тела

С гормональными изменениями в менопа­узальный период часто связано увеличение массы тела, окружности талии и на­копление жировой ткани в абдоминальной об­ласти. Основной подход к минимизации этого явления в зрелом возрасте заключается в ограни­чении калорийности пищи и сохранении физи­ческой активности. По мнению экспертов IMS, снижение массы тела всего на 5–10% достаточно для улучшения многих нарушений (Baber R.J. et al., 2016).

МГТ не связана с увеличением массы тела и может уменьшить накопление абдоминальной жировой ткани в перименопаузальный период (Baber R.J. et al., 2016). Отмечено, что применение эстрадиола/дидрогестерона в дозе 2/10 мг стабилизирует индекс массы тела в менопаузальный период. Изменение индекса массы тела в диапазоне 0 … –3 кг/м² к концу 1-го месяца терапии отмечено у 95,5% (n=45), через 2–3 мес — у 95,5% (n=45), через 6 мес — у 92,3% пациенток среди оставшихся 39 из группы терапии (Репина М.А., 2003).

Дидрогестерон в составе МГТ и риск РМЖ по сравнению с синтетическими гестагенами

В исследование H. Lyytinen и соавторов (2009) включили всех женщин Финляндии в возрасте >50 лет, получавших комбинированную МГТ в течение ≥6 мес в период 1994–2005 гг. (n=221 551), которых выявили на основании данных Национального реестра возмещения медицинских расходов и контролировали на наличие диагноза РМЖ (n=6211) через систему регистра раковых больных Финляндии. Через 5 лет применения эстрадиола/дидрогестерона не выявлена связь с риском РМЖ по сравнению с отсутствием МГТ (коэффициент частоты заболеваемости — 1,13; 95% ДИ 0,49–2,22). Применение других комбинаций МГТ было связано с повышением такого риска по сравнению с отсутствием МГТ: эстрадиол/МПА — 1,64 (95% ДИ 1,49–1,79), эстрадиол/норэтистерон — 2,03 (95% ДИ 1,88–2,18), эстрадиол/другие прогестагены — 2,07 (95% ДИ 1,76–2,04). В целом средства МГТ, содержащие норэтистерон, были связаны с более высоким уровнем риска развития РМЖ, чем средства, содержащие МПА или дидрогестерон (рис. 4). В соответствии с данными исследования E3N во Франции, эти результаты свидетельствуют, что повышенный риск возникновения РМЖ может быть неодинаков для всех прогестагенов (Clavel-Chapelon F., E3N Study Group, 2015).

Рис. 4. Дидрогестерон в составе МГТ и риск РМЖ по сравнению с синтетическими гестагенами (адаптировано по: Lyytinen H. et al., 2009)

По рекомендациям ведущих мировых организаций по ведению женщин в период менопаузы — IMS и NAMS, одним из предпочтительных гестагенов в составе МГТ является дидрогестерон (Lyytinen H. et al., 2009; Stuenkel C.A. et al., 2015; Baber R.J. et al., 2016).

Список использованной литературы

Подготовлено и опубликовано по заказу ООО «Абботт Украина». Для публикации в специализированных изданиях, предназначенных для медицинских и фармацевтических работников, медицинских учреждений.

Пройти тест

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.