Фармаконадзор в Украине. Ключевые аспекты безопасности лекарственных средств

0 52
Мы продолжаем освещать доклады отечественных и зарубежных специалистов, представленные на научно-практической конференции, приуроченной к 25-летию ГП «Государственный экспертный центр МЗ Украины» (далее — ГЭЦ). В данной статье наши читатели могут ознакомиться с актуальными вопросами и нововведениями в системе фармаконадзора и ее роли в безопасности и эффективности лекарственных средств. В прошлом выпуске мы рассказали о процедуре регистрации лекарственных средств, нюансах в перерегистрации и внесении изменений в досье, особенностях экспертизы контроля качества.

Секционное заседание, посвященное становлению системы фармаконадзора в Украине, которое проводилось в рамках конференции, открыла Елена Матвеева, директор департамента фармаконадзора ГЭЦ, с докладом «Фармаконадзор: процедурные вопросы и оборот лекарственных средств». Начиная с 2000 г., ГЭЦ активно адаптирует и имплементирует европейские стандарты в сфере работы с лекарственными средствами согласно Закону Украины от 18.03.2004 г. № 1629-IV «Об общегосударственной программе адаптации законодательства Украины к законодательству Европейского Союза». Заявитель должен помнить, что согласно приказу МЗ Украи­ны от 27.12.2006 г. № 898 (в редакции приказа МЗ Украины от 26.09.2016 г. № 996, далее — приказ № 898) он обязан создать, обеспечить и гарантировать функционирование собственной системы фармаконадзора, которая является обязательным условием для оборота лекарственных средств на рынке Украины.

Сейчас основным вектором развития фармаконадзора в экономически развитых странах является переход от реактивного (выявление случая — реакция в ответ) к проактивному (планирование и предупреждение случаев) менеджменту. Основными документами заявителя при осуществлении фармаконадзора являются:

  • План управления рисками (Risk Management Plan — RMP) — документ, в котором содержится подробное описание системы управления рисками и делается акцент на планировании деятельности по фармаконадзору и минимизации рисков;
  • Периодически обновляемый отчет по безопасности (Periodic safety update reports — PSUR) — документ, в котором уделяется внимание анализу имеющейся кумулятивной и интервальной информации о безопасности и эффективности лекарственного средства и оценке соотношения польза/риск;
  • Дополнение к обзору клинических данных (Addendum to Clinical Overview — ACO) — документ, который содержит критический анализ текущего соотношения польза/риск лекарственного средства, проведенного на основании данных PSUR и данных по безопасности и эффективности, собранных с момента первой регистрации/последней перерегистрации лекарственного средства, со ссылкой на любую соответствующую новую информацию, которая есть в открытом доступе.

Проактивный менеджмент позволяет управлять рисками, связанными с лекарственными средствами, как среди населения, так и в работе фармацевтических компаний и регуляторных органов.

На основании информации материалов регистрационного досье по результатам проведенной оценки соотношения польза/риск лекарственное средство может быть рекомендовано МЗ Украины к перерегистрации на неограниченный срок, за исключением случаев, когда МЗ Украины может принять решение о проведении дополнительной перерегистрации через 5 лет при наличии обоснованных причин, связанных с фармаконадзором.

Следует уточнить условия, которые являются основанием для рекомендации лекарственного средства к дополнительной государственной перерегистрации, первым критерием которой является ограниченная экспозиция его безопасности:

1) продолжительность применения препарата, зарегистрированного в Украине как в первой стране мира, за период действия последнего регистрационного удостоверения прошло 4 года;

2) существует необходимость в накоплении опыта из-за ограниченного применения по новому показанию, что было утверждено в Украине не ранее, чем за 2 года до момента перерегистрации, включая приведение показаний в соответствие с референтным лекарственным средством, если такое референтное лекарственное средство отсутствует на рынке Украины и отсутствуют данные, которые доказывают взаимозаменяемость этих лекарственных средств согласно требованиям действующего законодательства;

3) если действие регистрационного удостоверения было прекращено.

Второй критерий — данные о безопасности лекарственного средства:

1) наличие рисков, которые могут повлиять на соотношение польза/риск лекарственного средства, по поводу которых необходимо принять меры с целью управления рисками (например дополнительные мероприятия по минимизации рисков);

2) если препарат подлежит дополнительному мониторингу;

3) если на момент экспертной оценки материалов досье для лекарственного средства проводятся/планируются пострегистрационные исследования, результаты которых будут содержать новые данные по безопасности, способные повлиять на соотношение польза/риск лекарственного средства или пересмотр вопросов о безопасности и эффективности лекарственного средства, в том числе в рамках проведения анализа PSUR, который представляет собой риск, характерный для фармакологической группы, к которой относится это лекарственное средство, что может повлиять на соотношение польза/риск или вызывать последствия для здоровья пациента или общественного здравоохранения.

Вышеперечисленные рекомендации разработаны в соответствии с пунктом 9 раздела IV Порядка проведения экспертизы регистрационных материалов на лекарственные средства, которые подаются на государственную регистрацию (перерегистрацию), а также экспертизы материалов о внесении изменений в регистрационные материалы в течение действия регистрационного удостоверения, утвержденного приказом МЗ Украи­ны от 26.08.2005 г. № 426 (в редакции приказа МЗ Украины от 23.07.2015 г. № 460), с учетом положений Регламента Европейского парламента и Совета ЕС № 726/2004 и документа Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency — ЕМА) от 15 ноября 2007 г. «Критерии, по которым требуется обновление торговой лицензии на лекарственные средства, зарегистрированные по централизованной процедуре, на дополнительный 5-летний период» (Doc. Ref. EMEA/ 131973/2006).

Спикер также сообщила о типичных ошибках и их последствиях, по данным экспертизы ACO.

О нововведениях, касающихся фармаконадзора за вакцинами, участников конференции проинформировала Валерия Васильева, начальник отдела мониторинга медицинских иммунобиологических и вакцинных препаратов, в рамках доклада «Безопасность использования вакцин в Украине: реалии и перспективы». Согласно введению в действие 6 января 2017 г. новой редакции приказа МЗ Украины № 898 фармаконадзор за вакцинами основан на последних рекомендациях Всемирной организации здравоохранения.

Докладчик представила данные, в каких случаях на основании полученной информации по безопасности (побочные реакции, неблагоприятные события после иммунизации) происходит информирование МЗ Украины, Государственной службы Украины по лекарственным средствам и контролю за наркотиками, Центральной группы оперативного реагирования при МЗ Украины и заявителя. Также был сделан акцент на изменении сроков и частоты подачи отчетов о побочных реакциях после использования вакцин руководителями структурных подразделений по вопросам здравоохранения областей и г. Киев — такой документ должен подаваться ежеквартально (ранее — 2 раза в год). На основании данных, полученных из областей Украины и г. Киев, департамент фармаконадзора ГЭЦ формирует годовой отчет о зарегистрированных случаях заболеваний инфекционными болезнями среди ранее привитых, который предоставляется в МЗ Украины до 30 января следующего за отчетным годом (ранее — до 5 февраля). При осуществлении фармаконадзора за вакцинами согласно современным требованиям следует учитывать:

  • изменения в процессе производства;
  • применение новых технологий, изменения в составе вакцин; дозы и схемы вакцинации, ошибки, связанные с иммунизацией;
  • случаи неэффективности вакцинации;
  • случаи синкопе;
  • данные о подобных вакцинах, содержащих аналогичные антигены и вспомогательные вещества, для которых зафиксированы неблагоприятные события после иммунизации, либо побочные реакции;
  • данные о взаимодействии с вакцинами или лекарственными средствами (с глюкокортикостероидами, препаратами крови) для определения побочных реакций и клинически значимого иммунологического ответа;
  • возраст вакцинированного;
  • профиль безопасности биологического действующего компонента в вакцине (может изменяться со временем);
  • срок годности, условия хранения, обращения с вакциной медицинскими работниками и т.д.

С докладом «Роль аудита в системе фармаконадзора заявителя» выступила Ирина Логвина, заместитель директора департамента фармаконадзора ГЭЦ. Цель аудита — приведение системы фармаконадзора в соответствие с нормативно-правовыми требованиями, используя наиболее подходящий метод, доступный в арсенале аудиторов. Согласно новой редакции приказа МЗ Украи­ны № 898 аудит системы фармаконадзора заявителя может быть проведен в случаях, если его не проводили в течение 5 лет после размещения на фармацевтическом рынке Украины первого лекарственного средства или согласно графику проведения плановых аудитов, по причинам, касающимся либо не касающимся вопросов безопасности лекарственных средств.

Стандартный аудит системы фармаконадзора предполагает:

1) предоставление сообщения-запроса;

2) предоставление документов по запросу — не позднее, чем за 14 календарных дней до начала проведения аудита;

3) проведение аудита — не ранее чем через 7 нед после отправки сообщения-запроса;

4) составление отчета по результатам аудита, подтверждающего факт его проведения, в котором указываются замечания по системе фармаконадзора (при наличии), выявленные нарушения/недостатки, несоответствия;

5) отправка отчета заявителю в срок до 30 календарных дней после полного завершения ауди­та.

Несоответствия согласно результатам аудита можно разделить на 3 группы.

  • критические — невозможно оценить без­опасность применения и соотношение польза/риск, вызывающие негативные последствия для общественного здоровья. Включают отсутствие системы фармаконадзора как таковой или одной или нескольких ее составляющих;
  • существенные — могут негативно повлиять на оценку безопасности применения и соотношения польза/риск лекарственного средства, повлечь негативные последствия для общественного здоровья. Включают нарушения требований по квалификации, образованию и обязанностям специалистов по фармаконадзору, выявленные в задокументированных процедурных процессах, недостатки ведения баз данных системы фармаконадзора, недостатки ведения системы управления рисками и документации;
  • несущественные — не оказывают негативного влияния на оценку безопасности применения и соотношения польза/риск лекарственного средства и не вызывают негативных последствий для общественного здоровья.

Аудит — это важное событие для заявителя: возможность не только для повышения квалификации сотрудников по вопросам фармаконадзора, но и усовершенствования процессов фармаконадзора.

Примером ответственного отношения к системе фармаконадзора в фармацевтической компании поделилась Наталия Олейникова, начальник отдела фармаконадзора «Фарма Старт», компании швейцарской фармацевтической группы ACINO, в рамках доклада «Фармаконадзор — направление, которому хочется следовать». По мнению спикера, для эффективной системы контроля за случаями побочных реакций недостаточно только взаимодействия заявителя и регуляторных органов. Не менее важно поддерживать эффективную обратную связь с потребителями, специалистами здравоохранения и дистрибьюторами.

Принятие новых регламентов и ужесточение регуляторных практик всегда требует привлечения новых ресурсов — как человеческих, так и материальных. Сегодня, в период качественных изменений в системе фармаконадзора, в Украине необходимо внедрять новые или пересматривать действующие операционные программы, протоколы и инструкции, а также проводить больше обучающих тренингов для сотрудников отдела фармаконадзора.

Также не менее важно совершенствование информационных систем для каждой компании, миссией которой является обеспечение пациента безопасными и эффективными препаратами. Для этого «Фарма Старт», компания швейцарской фармацевтической группы ACINO, разработала электронную систему «Фармаконадзор 24/7». Программа позволяет оптимизировать процессы приема и отправки информации, экономит время и упрощает внесение необходимых данных. Кроме того, система содержит актуальные версии инструкций для медицинских работников, стандартные протоколы предоставления медицинской помощи при тех или иных нежелательных лекарственных реакциях.

КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ЕВРОПЕ

Оценку пользы фармакотерапии и ассоциированных с ней рисков необходимо осуществлять на всех этапах жизненного цикла лекарственного средства. О том, как правильно проводить подобную оценку, шла речь в докладе «Подходы к соотношению польза/риск» Саймона Эшворта (Simon Ashworth), начальника службы безопасности лекарственных средств компании «Takeda Pharmaceutical». Основные принципы данного анализа — использование сопоставимых величин, сбор и оценка всей значимой информации, касающейся рисков и пользы (объективность), прозрачность процедуры, ее воспроизводимость и универсальность.

На сегодня известно более двух десятков методов оценки соотношения польза/риск, включая качественные, количественные и полуколичественные. Однако каждый из них имеет свои преимущества и недостатки, и ни один из них не отвечает всем требованиям, которые предъявляют эксперты к методам проведения анализа. В 2013 г. была осуществлена попытка выявить наиболее информативные методы и разработать универсальный протокол оценки польза/риск. В исследовании приняли участие 11 регуляторных органов и более 20 фармацевтических компаний со всего мира. По результатам исследования создать универсальную модель пока не представляется возможным.

Основными препятствиями для разработки такой модели спикер назвал:

  • отсутствие консенсуса в отношении целей и методов модели, культурные различия между странами. Например, 5 из 11 регуляторных органов использовали качественные методы оценки, а остальные — полуколичественные. При этом 5 регуляторов и 10 компаний-участников не планируют внедрять количественные или полуколичественные методы вообще;
  • различия в подходах к терапии заболеваний;
  • ограниченность ресурсов;
  • ограничения и недостатки самих моделей.

Петра Текавчич (Petra Tekavcic), специалист по фармаконадзору в KRKA, d.d. Novo mesto, Словения, выступила с докладом «План управления рисками для генерических лекарственных средств». RMP для генерического лекарственного средства будет подаваться в значительно сокращенной форме при соблюдении определенных условий:

  • при наличии у оригинального лекарственного средства RMP модули II–V части IІ «Специ­фикация по безопасности» могут не подаваться. Однако если данный RMP обновляется по причине перерегистрации, внесения изменений или появления новых рисков — модуль V (пострегистрационный опыт) подается в полном объеме;
  • модуль VI части II должен базироваться на предоставлении информации о проблемах по безопасности, установленных для оригинального препарата (если только генерик не отличается по своим свойствам настолько существенно, что это может повлиять на профиль безопасности).

Части III, IV, VI (раздел о плане пострегистрационного развития) можно не предоставлять (при условии, что в отношении оригинального препарата не введено дополнительных мероприя­тий по фармаконадзору или проведению исследований эффективности).

Что такое сигналы безопасности и какую роль они играют в системе фармаконадзора, рассказала Полина Домбуре (Polina Dombure), консультант SIA Refine Balticum, Латвия. Термин «сигнал» в фармаконадзоре определяется как информация о возможной причинно-следственной связи между нежелательным явлением и приемом лекарственного средства, о которой ранее не было известно или данных было недостаточно. Сигналом может быть еще неизвестная нежелательная реакция или новая информация об уже известной реакции. Как правило, для генерации сигнала требуется более одного сообщения в зависимости от тяжести нежелательного эффекта и качества подачи информации. По степени обработки выделяют такие сигналы:

  • новый идентифицированный сигнал — сигнал, впервые идентифицированный в течение отчетного периода PSUR, с указанием дальнейших действий для его оценки;
  • сигнал, по которому выполняется работа, — сигнал, выявленный до отчетного периода PSUR и с даты окончания сбора данных, находящийся в процессе оценки;
  • валидированный сигнал — сигнал, для которого в процессе валидации и оценки подтверждающих данных установлено, что имеющейся документации достаточно для предположения о наличии новой причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи между приемом лекарственного средства и развитием неблагоприятного последствия;
  • закрытый сигнал — сигнал, оценка которого была завершена в отчетный период составления PSUR.

В сборе, анализе и обработке сигналов, особенно если их достаточно много, следует использовать методы статистического анализа, мета-данных и установку актуальных фильтров с четко дифференцированными критериями. Однако следует помнить, что даже при использовании лучших электронных систем не следует забывать о врачебном анализе полученных сигналов.

О практике системы фармаконадзора для владельца регистрационного свидетельства в европейских странах рассказала Анна Погодаева, исполнительный директор ООО «Фармагейт», в рамках доклада «Система фармаконадзора организации Marketing Authorization Holder (МАН)». Согласно принятой Директиве 2006/83/ЕС Европейского парламента и Совета ЕС цель фармаконадзора, в том числе и для владельца регистрационного свидетельства (MAH), — определение и предупреждение возможных рисков при применении лекарственных средств. Необходимость фармаконадзора обусловлена как этическими (в том числе внутренней политикой фармацевтической компании), так и юридическими нормами (различным законодательством в странах ЕС). Кроме уже известных для украинского заявителя RMP и PSUR, заявители также могут подавать такую документацию:

  • Периодический отчет об оценке риска/пользы (Periodic Benefit-Risk Evaluation Report). Важная составляющая этого документа — описание значимых рисков в использовании лекарственных средств, возможного ущерба для здоровья и финансовых затрат для их компенсации. Целью таких отчетов является составление динамической картины пользы/риска одного или целой группы препаратов;
  • Обновленный отчет о безопасности разрабатываемого лекарственного препарата (Development Safety Update Report). Основная задача отчета — аккумулирование данных интервенционных клинических исследований исследуемых препаратов, включая препараты биологического происхождения, проводимые коммерческими или некоммерческими спонсорами;
  • Периодические отчеты о неблагоприятном обращении с препаратами (Periodic Adverse Drug Experience Report).

Каждый владелец регистрационного свидетельства в ЕС должен руководствоваться принципами гармонизации и взаимодействовать с другими владельцами, национальными и международными организациями по контролю качества и безопасности препаратов.

КАКОВЫ ПЕРСПЕКТИВЫ СИСТЕМЫ ФАРМАКОНАДЗОРА В УКРАИНСКИХ РЕАЛИЯХ?

Ольга Евко, начальник отдела организационно-методического обеспечения и мониторинга проведения фармаконадзора, представила доклад «Методы сбора информации при проведении фармаконадзора, подходы к проведению». Согласно данным ГЭЦ, в период 2014–2016 гг. Украина достигла оптимального уровня рапортирования, рекомендованного ВОЗ, — более 400 сообщений на 1 млн населения (по рекомендациям ВОЗ система фармаконадзора считается эффективной, если поступающих сообщений более 200 на 1 млн населения). Кроме того, активно увеличивается доля лечебных учреждений, участвующих в системе фармаконадзора, — 68,9% в 2016 г. Быстро обновляется и база данных побочных реакций лекарственных средств, которая на данный момент содержит более 150 тыс. сообщений.

В своем докладе спикер сравнила преимущества и недостатки каждого из основных способов сбора информации: пассивного, активного и усиленного фармаконадзора. Так, метод спонтанных сообщений (пассивный фармаконадзор) является наиболее экономически выгодным, однако проигрывает в качестве информации и ее подаче (наличие ошибок, предоставление неполных данных, необходимость уточнений).

Активный фармаконадзор имеет ряд значимых преимуществ, предоставляет качественную и структурированную информацию, однако требователен к финансовым ресурсам, техническому обеспечению и квалифицированному персоналу. Ранее в Украине проводились программы активного фармаконадзора по исследованию влияния тенофовирсодержащих схем антиретровирусной терапии на функцию почек у пациентов с ВИЧ-инфекцией (2013 г.) и эпидемиологического исследования состояния иммунитета против коклюша, столбняка и дифтерии у вакцинированных детей (2008–2013 гг.). Сейчас готовится исследование нового противотуберкулезного препарата, действующим веществом которого является бедаквелин. Основным условием ВОЗ при применении этого препарата является активный фармаконадзор. Проведение такого исследования позволяет создать условия для системного мониторинга пациентов, что повышает качество информации и позволяет медработникам получить ценный опыт.

Усиленный фармаконадзор объединяет принципы спонтанного рапортирования и строгого контроля со стороны врачей. Наиболее актуа­лен этот метод сбора информации в педиат­рической практике. В 2014 г. элементы усиленного фармаконадзора использовались в решении вопроса об эффективности панкреатинсодержащего лекарственного средства в лечении муковисцидоза у детей. Этот метод включает информирование о возможных побочных реакциях применения панкреатинсодержащего лекарственного средства не только от медицинских работников, но и от пациентов (родителей, детей или их представителей). Также фиксируются не только побочные реакции, но  и отсутствие терапевтической эффективности применения данного лекарственного средства по лабораторным показателям (копрограмма).

Для оптимизации сбора информации при проведении пассивного (метод спонтанных сообщений), активного и усиленного фармаконадзора ГЭЦ внедряет автоматизированную информационную систему фармаконадзора, разработанную согласно международным и отечественным требованиям. База данных не только позволяет специалистам отправлять карты-сообщения в электронном виде, но и содержит различные справочники, протоколы, классификаторы и реестры.

О необходимости качественной подготовки будущих врачей и фармацевтов рассказал Николай Хайтович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и клинической фармации Национального медицинского университета (НМУ) им. А.А. Богомольца, в докладе «Безопасность пациентов в контексте медицинского и фармацевтического образования». Согласно статистике ВОЗ от врачебных ошибок в применении лекарственных средств в мире каждый день умирает 1 человек. Ежегодно только в США в связи с такими ошибками причиняется ущерб здоровью около 1,3 млн человек.

В НМУ для студентов медицинских факультетов курс клинической фармакологии составляет всего 20 аудиторных часов (для фармацевтов — 60).

Тенденцией в программах обучения является снижение основного диапазона лекарственных средств, в которых должен разбираться каждый студент, — с 80–100 препаратов в программах 2003 г., до 50 в 2013 г. Однако повысить качество обучения будущих специалистов вполне возможно. Для этого стоит улучшить учебный процесс: увеличить количество аудиторных часов по клинической фармакологии, акцентировать внимание на практически ориентированном обучении, стимулировать работодателей в формировании элективных курсов для успешных студентов. Следует помнить, что безопасность пациентов в большой степени определяется правильным применением лекарственных средств, которое прямо зависит от знаний и навыков специалиста.

Об иммуногенности как о новом аспекте в фармакотерапии рассказала Валентина Чопяк, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой клинической иммунологии и аллергологии Львовского национального медицинского университета им. Д. Галицкого. Степень иммуногенности, то есть способности антигена вызывать иммунный ответ независимо от иммунной специфичности, зависит не только от свойств молекулы антигена, но и от многих экзогенных и эндогенных факторов, а также индивидуальной восприимчивости пациента. Особенно важно определение иммуногенности препаратов биологического происхождения, имеющих более сложную молекулярную структуру, а значит, и более высокий потенциал к развитию аллергических реакций.

Современная доклиническая оценка иммуногенности имеет множество качественных и количественных характеристик: оценка антител (структуры Fc- и Fab-фрагментов) и их биохимический анализ, характеристика клеточных популяций и поверхностных рецепторов. К сожалению, для проведения таких анализов требуется сложное и дорогостоящее оборудование, например поверхностный плазменный резонатор, который есть пока только в лабораториях университетов Киева и Львова.

Для качественного развития в Украине систем контроля безопасности и иммуногенности биологических препаратов и биосимиляров необходимо внедрять современные протоколы проведения исследований, создавать высокотехнологичные референс-лаборатории и осуществлять активное обучение новых специалистов.

Артем Марченко,
фото Сергея Бека

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.