ЕСПА-ФОЦИН® — препарат першого вибору при гострому циститі, та чому альтернативи обмежені?

0 135

Резюме. Необхідність долати антимікробну резистентність уропатогенів і перешкоджати її розширенню привела до значного звуження кола лікарських засобів першого вибору. У ситуації, що склалася, особливий інтерес викликає фосфоміцину трометамол, що має такі переваги, як висока концентрація саме в сечовивідних шляхах, мінімальний вплив на шлунково-кишкову флору і практична відсутність схильності до формування резистентності, в тому числі перехресної. Дуже важливою перевагою також є зручність одноразового перорального застосування. Незважаючи на всі ці незаперечні переваги, фоcфоміцин був дещо недооцінений у нашій країні у зв’язку з маркетинговими прорахунками компаній, в тому числі досить високою для українського ринку вартістю терапії. Ситуація змінилася на краще після виходу на наш ринок препарату фосфоміцину ЕСПА-ФОЦИН® від німецької компанії esparma GmbH, у якому поєднані висока якість і доступна ціна.

Які уропатогени — найчастіші збудники інфекції сечовивідних шляхів?

Інфекції сечовивідних шляхів (ІСШ) є однією з найчастіших клінічних бактеріальних інфекцій у жінок. Це друга за поширеністю бактеріальна інфекція після респіраторних і одночасно — найчастіший привід до призначення протимікробних засобів (Najar M.S. et al., 2009; Genao L., Buhr G.T., 2012; Pujades-Rodriguez M. et al., 2019).

Хоча б раз протягом життя ІСШ виникали у приблизно 50–60% жінок (Al-Badr A., Al-Shaikh G., 2013). У репродуктивному віці жінки переносять ІСШ у 50 разів частіше, ніж чоловіки; у більш пізньому віці ІСШ вражають і чоловічу популяцію, і це співвідношення знижується до 2:1. Це пов’язано з тим, що чоловіки старшого віку нерідко піддаються хірургічним втручанням і катетеризації сечового міхура з приводу патології передміхурової залози.

Клінічні прояви ІСШ варіюють від безсимптомної бактеріурії до септичного шоку. Наявність достатнього розуміння цих симптомів і застосування відповідних антибіотиків мають вирішальне значення для запобігання серйозним ускладненням і розвитку резистентності мікробної флори (Kang C.I. et al., 2018).

Найчастішими збудниками неускладнених ІСШ є ентеробактерії. Приблизно у 70–95% пацієнтів виділяється Escherichia coli (E. coli) і в 5–10% випадків — Staphylococcus saprophiticus. Значно рідше ІСШ викликають інші мікроорганізми, такі як Klebsiella spp., Proteus spp. і ентерококи. Хоча ІСШ зазвичай розглядають як спорадичний розлад, спричинений мікроорганізмами, які належать до фекальної флори пацієнта, відзначена передача E. coli між сексуальними партнерами і членами сім’ї (Johnson J.R. et al., 1998; Manges А.R. et al., 2001). Також документовані нозокоміальні та позалікарняні спалахи пієлонефриту, викликаного E. coli (Tullus K. et al., 1984; Phillips I. et al., 1988). Є дані і про безпосередню передачу уропатогенної E. coli від тварин дітям у контактних зоопарках (petting farms) (Availability of Final Recommendations, 2001).

Збудники можуть поширюватися через їжу?

Причиною високої поширеності ІСШ є людська анатомія, а саме — будова і розміщення жіночої уретри — короткої, широкої, що відкривається близько до анального отвору, так що мікроорганізми з фекалій легко потрапляють у сечовивідні шляхи. У кишечнику вони зазвичай нешкідливі, а в сечовому міхурі можуть викликати запалення, яке при поширенні в ниркові миски та далі — у кров — може мати летальний наслідок.

Ще одна обставина, пов’язана з цим, — встановлення ролі харчового фактора в передачі збудників ІСШ. Так, значна частина випадків цих захворювань, судячи з результатів недавніх досліджень, викликана зараженням через м’ясні продукти, особливо через м’ясо птиці (див. нижче). А оскільки продукти тваринництва є одним з головних джерел антибіотикорезистентної флори, проблема набуває особливо тривожних ноток. Продукти тваринництва є потенційно небезпечними джерелами зараження. «Якщо значна частка інфікування сечовивідних шляхів лікарсько-стійкими штамами кишкової палички була викликана вживанням забруднених продуктів, потенційно це є серйозною новою проблемою громадської охорони здоров’я», — відзначили дослідники, які зафіксували спалахи цих інфекцій (Liu C.M. et al., 2018). Виявлення бактерій у різних регіонах США свідчить про те, що цей штам поширився через харчові продукти (Manges А.R. et al., 2001). Найчастішим джерелом зараження в подібних випадках є м’ясо свійської птиці. Проаналізувавши генотипічні особливості кишкової палички, дослідники виявили, що 21% ізолятів від пацієнтів з ІМП належали до генних послідовностей, виявлених у домашньої птиці. Іншими словами, сільськогосподарські тварини можуть служити можливим резервуаром уропатогенної кишкової палички (Yamaji R. et al., 2018).

Коротка лінійка препаратів першого вибору

Нерідко стикаючись з ІСШ у повсякденній роботі, практикуючі лікарі, ймовірно, помітили, що в сучасних зарубіжних посібниках переліки препаратів першого вибору, рекомендованих для лікування неускладненого гострого циститу, стають все коротшими. Причина — посилення проблеми протимікробної резистентності. Так, Європейська асоціація урології (European Association of Urology) рекомендує препарати лише трьох діючих речовин (EAU, 2018): фосфоміцину трометамол, нітрофурантоїн, півмецилінам (антибіотик пеніцилінового ряду).

У міжнародних і американських рекомендаціях наявний ще триметоприм та сульфаметоксазол разом (Gupta K. et al., 2011) або замість (Colgan R., Williams M., 2011) півмецилінаму. Чинний вітчизняний протокол (затверджений наказом МОЗ України від 23 листопада 2011 р. № 816) для антибактеріальної терапії також рекомендує фосфоміцин як першу лінію терапії.

Особливе місце фосфоміцину

Як свідчать проведені в різних куточках світу дослідження, E. coli демонструє високі показники стійкості до основних протимікробних засобів. Так, стійкість до амоксициліну (83%) і ко-тримоксазолу (52%) превалювала і була особливо високою в педіатричній популяції (Gangcuangco L.M. et al., 2015; Alanazi M.Q. et al., 2018). У Великобританії резистентність до ампіциліну і триметоприму фіксують на рівні 55 і 40% відповідно (Bean D.C. et al., 2008). Згідно з даними фахівців США, 39% виділених при ІСШ штамів E. coli резистентні до ципрофлоксацину (Karlowsky J.A. et al., 2002). Австралійські дані свідчать про резистентність E. coli на рівні 43% для ампіциліну, 9% — для амоксициліну з клавулановою кислотою, 16% — для цефазоліну, 22% — для триметоприму і 7% — для ципрофлоксацину (AURA, 2017). На всіх континентах, в тому числі в Європі, ця проблема — стійкості уропатогенів до фторхінолонів, ампіциліну, ко-тримоксазолу, нітрофуранам, гентаміцину тощо — посилюється з кожним роком (Brahmi S. et al., 2017). Відзначають, що застосування агресивної нераціональної, а найчастіше — безконтрольної антибактеріальної терапії — призвело до вкрай високого рівня резистентності збудників. Триваюче зменшення арсеналу ефективних засобів антибактеріальної терапії та повільні темпи розроблення нових антибіотиків дають привід для ґрунтовної переоцінки можливостей застосування у клінічній практиці такого препарату, як фосфоміцину трометамол (Raz R., 2012).

Фосфоміцин — протимікробний засіб широкого спектра дії, проявляє виражений і швидко наступаючий бактерицидний ефект, у свіжій оглядовій статті охарактеризований як «давно відомий антибіотик, що, як і раніше, має багато переваг» (Candel F.J. et al., 2019). Його відрізняє ряд важливих властивостей, зокрема високі концентрації в сечовивідних шляхах, мінімальний вплив на шлунково-кишкову флору і низька схильність до резистентності (Candel F.J. et al., 2019). Важлива перевага фосфоміцину перед усіма іншими антибактеріальними засобами — одноразовий пер­оральний прийом, що дозволяє досягти тривалої терапевтичної концентрації препарату в сечовому міхурі та у 100% випадків забезпечує проходження повного курсу лікування пацієнтом. На підтвердження такої надзвичайно важливої та незвичайної властивості цього антибіотика проведені великі наукові клінічні дослідження, результати яких повністю підтвердили достатність одноразового прийому фосфоміцину. Саме тому у всіх світових посібниках із лікування пацієнтів із ІСШ фосфоміцин відзначено як препарат першої лінії терапії з одноразовим прийомом.

Фосфоміцин: синергізм плюс відсутність перехресної резистентності

Фосфоміцин був відкритий і вперше синтезований у 1969 р. іспанським фондом «Medina» — неприбутковою дослідницькою організацією, яка існує і нині. Препарат діє шляхом пригнічення ферменту (MurA), який бере участь у синтезі пептидогліканів клітинної стінки бактерій (рисунок).

Рисунок

Механізм дії фосфоміцину (Aghamali M. et al., 2019)

GlpT і UhpT — клітинні канали, через які фосфоміцин проникає всередину клітини; UNAG + PEP (глюкозамін і пірувати, попередники пептидогліканів, субстрати MurA).

У 1970-ті роки препарат був узятий на озброєння різними країнами Європи (Gardiner B.J. et al., 2019). У пероральній формі фосфоміцину трометамол застосовують із 1995 р. Будучи в багатьох країнах препаратом вибору першої лінії при неускладненій ІСШ у жінок, він є привабливим завдяки режиму одноразового прийому і хорошій переносимості. Так, серйозні побічні ефекти відзначали рідко, можливі тільки тимчасові шлунково-кишкові розлади (у 4–9% пацієнтів) (Iarikov D. et al., 2015).

Що стосується фармакодинаміки фосфоміцину, то 93–99% препарату виводиться із сечею в незміненому вигляді й практично не зв’язується з білками плазми крові, поширюючись у паренхімі нирок, сечовому міхурі та незапаленій передміхуровій залозі (Dijkmans A.C. et al., 2017). Так, максимальні концентрації фосфоміцину в сечі досягаються через 2 год після перорального введення дози 3 г.

Фосфоміцин особливо рекомендується при циститі в імунокомпетентних пацієнтів відповідно до рекомендацій міжнародної настанови (Gupta K. et al., 2011). Також він є засобом вибору при циститі у пацієнтів із трансплантатами, вагітних та у дітей, згідно з рекомендаціями Іспанського товариства інфекційних хвороб та клінічної мікробіології (de Cueto M. et al., 2017). Препарат особливо корисний завдяки його мікробіологічній активності та оральній позології при циститі, спричиненій бактеріями, що продукують β-лактамази розширеного спектра (БЛРС) дії. Оскільки фосфоміцин має унікальну структуру, перехресна резистентність з іншими антибіотиками мінімальна. Він необоротно інгібує фермент MurA, який відповідає у клітині за синтез пептидогліканів. У результаті цієї дії блокується перша стадія синтезу бактеріальної клітинної стінки, що приводить до лізису і загибелі бактерії. Нині багато ізолятів із множинною лікарською стійкістю залишаються сприйнятливими до фосфоміцину навіть у регіонах, де застосування препарату поширене давно і значно (Falagas M.E. et al., 2010a; b; Vasoo S. et al., 2015). У результатах глибокого дослідження застосування різних антибіотиків при ІСШ (Sardar A. et al., 2017) наведено порівняльну характеристику ефективності антимікробної дії фосфоміцину та інших антибіотиків щодо уропатогенної флори in vitro (таб­лиця). У цьому дослідженні наочно продемонстровано, що ефективність фосфоміцину є найвищою, а резистентність до нього — найнижчою.

Таблиця. Антимікробна дія фосфоміцину та інших антибіотиків щодо уропатогенної флори (Sardar A. et al., 2017)

Препарат Пацієнти Загальна кількість (n=170), ефективність, n (%)
госпітальні (n=114) амбулаторні (n=56)
ефективність % ефективність %
Амоксицилін/клавуланова кислота 14 12 12 21 26 (15,2)
Гентаміцин 46 40 28 50 74 (43,5)
Ципрофлоксацин 30 26 16 28 46 (27,0)
Нітрофурантоїн 96 84 44 78 140 (82,3)
Ко-тримоксазол 48 42 30 53 78 (45,8)
Цефтріаксон 24 21 20 36 44 (25,8)
Цефоперазон/сульбактам 90 79 50 89 140 (82,3)
Піперацилін/тазобактам 92 81 46 82 138 (81,1)
Метенамін 114 100 56 100 170 (100)
Іміпенем 114 100 56 100 170 (100)
Фосфоміцин 114 100 56 100 170 (100)

З мікробіологічної точки зору фосфоміцин може мати синергетичний ефект з антибіотиками інших класів, включаючи β-лактами, аміноглікозиди, ліпопептіди і фторхінолони, особливо даптоміцин та іміпенем, проти грампозитивних штамів із множинною лікарською стійкістю (Coronado-Alvarez M.N. et al., 2018). Деякі недавні обсерваційні дослідження продемонстрували ефективність фосфоміцину при неускладненій ІСШ, викликаній резистентними організмами (Pullukcu H. et al., 2007; Rodríguez-Baño J. et al., 2008; Falagas M.E. et al., 2009; Neuner E.A. et al., 2012; Seroy J.T. et al., 2016), включаючи ефективність, яка не поступається карбапенемам (Veve M.P. et al., 2016). Завдяки вираженій антиадгезивній дії фосфоміцину бактерії не можуть проникати у стінку сечового міхура, що призводить до зниження імовірності утворення бактеріальних біоплівок і внаслідок цього знижується ризик розвитку хронічних інфекцій. Виражена здатність фосфоміцину легко долати біоплівки високо оцінена багатьма дослідниками і практикуючими лікарями (Monzón M. et al., 2002; Rodríguez-Martínez J.M. et al., 2007).

Компанія «esparma GmbH» (Німеччина) представляє на ринку України препарат фосфоміцину трометамолу ЕСПА-ФОЦИН® (3000 мг), який, окрім гарантованої високої німецької якості та невисокої вартості, що забезпечує доступність препарату, має ряд незаперечних переваг перед іншими антибактеріальними засобами:

  1. Висока чутливість флори (E. coli, Staphylococcus spp., Рroteus spp., Klebsiella spp.) — понад 97% при невисокому ступені ризику розвитку антибіотикорезистентності або перехресної резистентності до цього антибіотика.
  2. Активність (до 90–100%) проти мультирезистентних бактерій і штамів, що виробляють β-лактамази, в тому числі БЛРС.
  3. Антиадгезивна дія на уротелій, знижує вірулентність збудника та ймовірність утворення бактеріальних плівок, які є фактором розвитку хронічної інфекції.
  4. Здатність тривалий час створювати максимальну концентрацію в сечовому міхурі (тривалістю до 48–80 год), що дозволяє скоротити тривалість курсу лікування при неускладненому циститі до 1 дня.
  5. Безпека, в тому числі відсутність тератогенної та фетотоксичної дії, що дозволяє застосовувати препарат у період вагітності.
  6. Висока якість надійно гарантована відомим німецьким виробником, який прагне забезпечити доступність препарату ЕСПА-ФОЦИН® за рахунок прийнятної невисокої вартості.

Рецидив чи реінфекція?

Своїм рецидивуючим перебігом ІСШ зазвичай зобов’язані реінфекції: таку природу має 80% рецидивів, тобто повторних захворювань протягом приблизно 3-місячного періоду (Gupta K., Stamm W.E., 1999). Імовірність рецидивування підвищується з віком і пов’язана з сексуальною активністю (Stapleton A., 1999). У більшості випадків рецидивування спричинене тими ж механізмами, що й спорадичні ІСШ (Al-Badr A., Al-Shaikh G., 2013). Причина зростаючої частоти ІСШ в постменопаузальний період — опущення тазового дна, дефіцит естрогенів, нестача лактобактерій у вагінальної флорі та розвиток певних захворювань, таких як цукровий діабет. Внаслідок зазначених причин ректальна флора, перш за все E. coli, колонізує періуретральну ділянку й саму уретру, а у провокуючих ситуаціях піднімається в сечовий міхур.

ЕСПА-ФОЦИН® (фосфоміцин) завдяки широкому спектру антимікробної активності та здатності перешкоджати бактеріальній адгезії на слизовій оболонці сечового міхура успішно застосовують при рецидивуючому циститі. У дослідженні можливих шляхів лікування пацієнтів із рецидивуючим циститом у зв’язку із везикоуретральним рефлюксом відзначена висока ефективність терапії, основним компонентом якої є фосфоміцин (Wu T.H. et al., 2016).

Для профілактики рецидивуючих ІСШ курс антибіотикотерапії складається з одноразового прийому фосфоміцину в дозі 3000 мг кожний 10-й день протягом 6 міс. Застосування цієї схеми лікування при рецидивуючому циститі в дослідженні за участю 302 пацієнтів отримало найвищу оцінку ефективності фосфоміцину. Позитивний ефект терапії зберігався ще протягом 6 міс після її завершення (Rudenko N., Dorofeyev A., 2005).

У складі комплексної терапії для санації сечовивідних шляхів при запальних процесах успішно застосовують ще один препарат компанії «esparma GmbH» — ЦИСТО-АУРИН®, що містить екстракт золотарника (Solidago virgaurea L.). Він зумовлює широкий спектр дії, в тому числі антибактеріальну, антимікотичну, діуретичну, протизапальну, спазмолітичну на гладкі м’язи сечовивідних шляхів. Завдяки сечогінному ефекту золотарника сеча стає нижчої концентрації та менше подразнює слизову оболонку сечовивідних шляхів, а бактерії, можливо, швидше виводяться із сечовивідних шляхів. При цьому важливо забезпечити достатнє вживання рідини, щонайменше 2 л щоденно.

Порівняльну ефективність різних підходів до профілактики часто рецидивуючих ІСШ оцінили в ході відкритого плацебо-контро­льованого дослідження на базі Урологічної клініки Одеського медичного університету (Шостак М.В. и др., 2018). 126 учасниць дослідження із хронічним рекурентним циститом (середній вік — 40,3 року; кількість рецидивних епізодів циститу за попередні 12 міс — близько 6). Обидва препарати застосовували протягом 6 міс. ЕСПА-ФОЦИН® застосовували одноразово кожні 10 днів, ЦИСТО-АУРИН® — в інтермітуючому режимі по 15 днів щомісяця. Автори дослідження прийшли до таких висновків:

  • інтермітуючий прийом ЦИСТО-АУРИНУ, як і ЕСПА-ФОЦИНУ, дозволяє усунути симптоми захворювання, достовірно й істотно знизити частоту рецидивів, а також загалом поліпшити якість життя;
  • швидкість наростання клінічного результату при терапії препаратом золотарника ЦИСТО-АУРИНОМ у 1,5 раза повільніше ефекту ЕСПА-ФОЦИНУ, вираженість ефекту на 24,7% нижча. Водночас позитивний вплив ЦИСТО-АУРИНУ на зниження частоти рецидивів значно довше зберігався і після закінчення терапії (стійкість дії — протягом 6 міс після відміни: в 1,5 раза більша порівняно з антибіотикотерапією);
  • згідно з отриманими даними, препарат ЕСПА-ФОЦИН® рекомендується для лікування пацієнтів із рецидивуючими ІСШ, що супроводжуються агресивним перебігом, високою бактеріурією та лейкоцитурією, поєднанням різних уропатогенів при культуральному дослідженні, а також значним впливом на якість життя хворого;
  • тривалий інтермітуючий прийом препарату ЦИСТО-АУРИН® особливо важливий при ІСШ з помірною бактерією і необхідністю значної тривалості протирецидивного лікування, а також при персистенції С .albicans, локальних і системних проявах дисбіозів.

Перспективи застосування фосфоміцину

Сфера застосування фосфоміцину не обмежується ІСШ завдяки широкому спектру його протимікробної активності проти різних грампозитивних (Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecium і Streptococcus pneumoniae) і грамнегативних бактерій (E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Peptococcus і Peptostreptococcus). Європейське агентство з оцінки лікарських засобів (European Medicines Agency — EMA) та Управління з конт­ролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) з огляду на зростаючу кількість нових доказів користі фосфоміцину в лікуванні пацієнтів із ІСШ нині зайняті поглибленим аналізом досліджень з метою розширення сфери застосування терапії фосфоміцином для лікування інфекційних процесів різних локалізацій (Candel F.J. et al., 2019). Зокрема, можна зазначити представлені в березні 2019 р. перші результати дослідження ZEUS. У ньому порівнювали фосфоміцин з піперациліном/тазобактамом для лікування складних ІСШ, включаючи пієлонефрит. Показники клінічного лікування на 19–21-й день були високими і схожими між двома видами лікування (90,8% для фосфоміцину проти 91,6% для піперациліну/тазобактаму) (Kaye K.S. et al., 2019). Перевага застосування фосфоміцину в терапії інфекцій, викликаних грамнегативними бактеріями із множинною лікарською стійкістю, була підтверджена результатами недавнього дослідження INCREMENT (Gutiérrez-Gutiérrez B. et al., 2017).

Таким чином, фосфоміцин — препарат, який у 2019 р. відзначив свій півстолітній ювілей, не лише займає особливе місце в терапії при ІСШ, але й несе велику кількість потенційних вигод завдяки стабільно високій ефективності, відсутності схильності до формування резистентності, синергізму з іншими протимікробними засобами для лікування за наявності складних інфекцій, спричинених стійкими мікроорганізмами.

Список використаної літератури

Дар’я Полякова

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.