Донепезил при болезни Альцгеймера: эффективность и оптимальный курс лечения

0 8

Резюме. Результаты Кокрейновского систематического обзора

Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной причиной деменции у людей пожилого возраста. По мере прогрессирования болезни люди теряют способность запоминать, общаться, ясно мыслить и принимать активное участие в повседневной жизни.

Данная патология головного мозга включает прогрессирующую потерю нейронов и развитие в мозге амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков. При болезни Альцгеймера одним из изменений в мозге является уменьшение числа холинергических нейронов, которые передают сигналы за счет высвобождения ацетилхолина. Симптоматическим лечением болезни Альцгеймера является усиление холинергической нейротрансмиссии в головном мозге путем блокирования действия фермента, ответственного за разрушение ацетилхолина. Это может быть достигнуто группой препаратов, известных как ингибиторы холин­эстеразы. Тем не менее ацетилхолин также присутствует и в других синапсах в организме, поэтому лекарственные средства этого типа могут иметь нежелательные эффекты.

Донепезил получил одобрение Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (US Food and Drug Administration) в 1996 г. и Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency) в 1997 г. В большинстве стран он одобрен для терапии легкой или умеренной деменции из-за болезни Альцгеймера. Однако в нескольких странах, включая США, Канаду и Японию, он также одобрен для использования при тяжелой деменции при болезни Альцгеймера. Также доступны два других ингибитора холинэстеразы (ривастигмин и галантамин).

Цели анализа

В связи с одобрением донепезила для использования в более чем 90 странах, включая все государства — члены Европейского Союза и США, важно оценить безопасность и эффективность данного препарата в рамках систематического обзора. Исходя из этого, целью анализа, проведенного учеными Великобритании и опубликованного 18 июня 2018 г. в Кокрейновской базе данных систематических обзоров (Cochrane Database of Systematic Reviews), являются оценка клинической эффективности и безопасности донепезила у людей с легкой, умеренной или тяжелой деменцией при болезни Альцгеймера, а также сравнение эффективности и безопасности различных доз этого лекарственного средства для формирования оптимальных клинических рекомендаций.

Источники данных и критерии отбора для анализа

В группу информационных обзоров были включены: Кокрейновская группа по изучению деменции и когнитивного улучшения (Dementia and Cognitive Improvement Group), MEDLINE, Embase, PsycINFO и ряд других источников. Участниками исследований стали лица с установленным диагнозом болезни Альцгеймера на основании критериев Международной классификации болезней 10-го пересмотра, Диагностического и статистического справочника по психическим расстройствам 4-го издания (Dia­gnostic and Statistical Manual of mental disorders — DSM IV) и Национального института неврологических и коммуникативных заболеваний и инсульта — Ассоциации болезни Альцгеймера и родственных заболеваний (National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke — Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association — NINCDS-ADRDA).

В этот обзор включены только рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, в которых лечение различными дозами донепезила осуществлялось у людей с легкой, умеренной или тяжелой деменцией из-за болезни Альцгеймера в течение 12 нед или более.

Тридцать исследований с участием 8257 участников соответствовали критериям включения в обзор, из которых 28 исследований сообщили о достаточных данных для метаанализа. Большинство исследований длились шесть месяцев или меньше. Только одно небольшое исследование длилось 52 нед. В исследованиях тестировали главным образом капсулы донепезила в дозе 5 мг/сут или 10 мг/сут. В двух исследованиях изучали пер­оральную форму с медленным высвобождением, которая содержала 23 мг действующего вещества. Участники 21 исследования имели легкую и умеренную степень деменции, 5 — среднюю и тяжелую, 4 — тяжелую степень. Семнадцать исследований финансировались за счет компании — производителя препарата, четыре исследования — независимо от производителя, в девяти исследованиях не было информации об источнике финансирования.

Результаты анализа эффективности донепезила

Когнитивные функции

Метаанализ выявил преимущества в отношении когнитивной функции, измеренной с помощью шкалы оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера (Alzheimer’s Disease Asses­sment Scale Cognitive Subscale — ADAS-Cog), при применении более высокой дозы донепезила по сравнению с плацебо на протяжении 12 и 24 нед терапии.

Краткая оценка когнитивных функций (Mini-Mental State Examination — MMSE) показала сходные результаты в пользу донепезила в более высокой дозировке по сравнению с плацебо на протяжении 12; 24–26 и 52 нед терапии, а также донепезила в дозе 5 мг/сут в течение 24 нед.

Метаанализ выявил пользу в отношении когнитивной функции, которая была измерена с помощью шкалы оценки когнитивных функций при тяжелой деменции (Severe Impairment Battery — SIB), благодаря приему донепезила в низкой и более высокой дозе на протяжении 24 нед.

Деятельность в повседневной жизни

Выявлено одно исследование для оценки деятельности в повседневной жизни с использованием шкалы оценки прогрессирующего ухудшения (Progressive Deterioration Scale — PDS). Доза в 10 мг/сут донепезила показала преимущество по сравнению с плацебо в течение 52 нед терапии (MD 3,80; 95% доверительный интервал 1,70–5,90; p=0,0004; 1 исследование, 276 участников).

В двух других исследованиях активность в повседневной жизни оценивалась с использованием шкалы оценки нетрудоспособности при деменции (Disability Assessment in Dementia — DAD) и шкалы инструментальной активности в повседневной жизни/шкалы оценки способности к самообслуживанию (Instrumental Activities of Daily Living — IADL). Выявлены доказательства пользы 10 мг/сут донепезила в течение 24 нед.

Поведенческие симптомы

В пяти исследованиях оценивали поведенческие нарушения по нейропсихиатрическому опроснику (Neuropsychiatric inventory — NPI) и не выявили доказательств пользы препарата.

Неблагоприятные явления

Донепезил, по-видимому, имеет низкую частоту развития серьезных побочных эффектов. В более ранних исследованиях использовали короткий период титрования в течение одной недели по 5 мг/сут, прежде чем перейти к дозе 10 мг/сут, но в дальнейших исследованиях использовался четырехнедельный период титрования, как рекомендовано производителем. В исследованиях сообщалось о возникновении 53 различных побочных эффектов, включая тошноту, рвоту и диарею. Их появление связано с применением дозы донепезила 10 мг/сут по сравнению с 5 мг/сут или плацебо.

Тяжелые побочные эффекты

Метаанализ исследований не показал разницы между группами, принимавшими донепезил в дозе 5 мг/сут и плацебо, 10 мг сут и плацебо на протяжении 12 и 24–26 нед, но продемонстрировал риск при приеме 10 мг/сут в течение 52 нед.

Смертность

Метаанализ случаев летальности не показал разницы между группами, принимавшими донепезил 5 мг/сут и плацебо, 10 мг/сут и плацебо на протяжении 12; 24–26 и 52 нед.

Клинические рекомендации по применению донепезила

Согласно выводам исследователей, предоставлены доказательства того, что люди с легкой, умеренной или тяжелой деменцией при болезни Альцгеймера, принимавшие донепезил в течение 12 или 24 нед, получают небольшие преимущества относительно когнитивной функции и активности в повседневной жизни. Имеются некоторые данные о том, что применение донепезила не является ни более, ни менее дорогостоящим по сравнению с плацебо при оценке общих затрат на ресурсы здравоохранения.

Подчеркивается, что положительный эффект приема донепезила в дозе 23 мг/сут не превышал эффективность приема 10 мг/сут, а польза препарата в дозе 10 мг/сут оказалась незначительно выше, чем при дозе 5 мг/сут. При этом важно отметить, что показатели самостоятельной отмены приема лекарственного средства и развития побочных эффектов до окончания лечения прямо пропорциональны дозировке препарата.

Маргарита Марчук

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.