COVID-19: патогенез цитокінового вибуху і можливості терапії

0 50

Резюме. Цитокіновий вибух є надмірною імунною відповіддю на зовнішні тригери. На сьогодні наявні дані про те, що епідемія нової коронавірусної інфекції 2019 р. (COVID-19) тісно пов’язана з цитокіновим вибухом. У цій публікації розглянуто механізми виникнення і стратегії терапії цитокінового вибуху, індукованого COVID-19.

Актуальність

Тяжкий гострий респіраторний синдром, викликаний новим коронавірусом-2 (SARS-CoV-2), вперше виник в Ухані (Китай) у грудні 2019 р. SARS-CoV-2 належить до родини високопатогенних коронавірусів людини (HCoV), які становлять серйозну загрозу для галузі охорони здоров’я. Більшість хворих на нову коронавірусну інфекцію (COVID-19) мають хороший прогноз захворювання, але деякі з них перебувають у критичному стані, відзначаються також летальні випадки.

У більшості тяжкохворих та померлих пацієнтів не спостерігалися тяжкі клінічні симптоми на ранній стадії захворювання на COVID-19. Деякі з пацієнтів скаржилися лише на помірну лихоманку, кашель або біль у м’язах. Стан цих пацієнтів раптово погіршувався на пізніх стадіях захворювання або у процесі одужання. Гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС) і поліорганна недостатність розвивалися у пацієнтів раптово, спричиняючи летальний кінець протягом нетривалого періоду. Цитокінова буря (ЦБ) розглядається як одна з основних причин виникнення ГРДС та поліорганної недостатності, вона відіграє важливу роль у процесі прогресування захворювання. Деякі клінічні дослідження демонстрували, що ЦБ розвивається у хворих на COVID-19, які перебувають у критичному стані. Саме тому пошук впливу на ЦБ є вкрай важливим при менеджменті пацієнтів із COVID-19.

HCoVs

Коронавіруси (CoVs) належать до родини вірусів Coronaviridae порядку Nidovirales, що містять одноланцюгову РНК. Міжнародний комітет із таксономії вірусів (International Committee on Taxonomy of Viruses) поділяє CoVs на чотири типи: α, β, γ, і δ. Під електронним мікроскопом вірусні частинки мають сферичну або багатогранну форму кристалу. На поверхні вірусів виступають потовщені на одному кінці шипи, які утворюють шиповидний білок (spike protein). Усередині вірусної частинки знаходиться вірусний геном, упакований у нуклеокапсид. CoVs — найбільш відомі РНК-віруси, які викликають головним чином респіраторні й кишкові інфекції та індукують різні клінічні прояви захворювання. CoVs вже давно відомі як небезпечні патогени, що інфікують дихальні шляхи домашніх тварин, викликають захворювання органів дихальної системи з легким і тяжким перебігом у людини. На сьогодні ідентифіковані сім вірусів HCoV, що вражають людину, а саме: α-тип: HCoV-229E і HCoV-NL63; β-тип: HCoV-HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV, HCoV-OC43 і 2019 nCoV, який є збудником нинішньої епідемії.

Відповідно до своєї патогенності, віруси HCoV поділяються на слабопатогенні (HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63 і HCoV-HKU) і високопатогенні (коронавірус ГРДС (SARS-CoV), коронавірус близькосхідного респіраторного синдрому (MERS-CoV) і SARS-CoV-2)). Слабопатогенні віруси HCoV вражають верхні відділи дихальних шляхів і викликають у здорових людей сезонні респіраторні захворювання із симптомами застуди — від слабких до помірних. Високопатогенні віруси вражають нижні відділи дихальних шляхів і викликають тяжку пневмонію, яка прогресує до гострого пошкодження легень (ГПЛ) і ГРДС зі смертельним кінцем. Патогенні HCoVs є причиною високої захворюваності та смертності і становлять серйозну загрозу для здоров’я суспільства.

Патогенез ЦБ при HCoV

Тривалий час вважали, що цитокіни відіграють важливу роль в імунопатології вірусної інфекції. Добре координована вроджена імунна відповідь є першою лінією захисту від вірусної інфекції. Однак некерована і надмірна імунна відповідь може завдати шкоди організму. Дані, отримані при спостереженні пацієнтів, які перенесли коронавірусну інфекцію, свідчать про те, що в механізмі розвитку інфекцій, викликаних HCoVs, важливу роль відіграє протизапальна відповідь. Результати експериментів на клітинних культурах in vitro свідчать, що в епітеліальних клітинах дихальних шляхів, дендритних клітинах (ДК) і макрофагах відбувається відстрочене вивільнення цитокінів і хемокінів на ранній стадії SARS-CoV. Пізніше клітини виділяють противірусні інтерферони (ІФН) у низьких концентраціях і прозапальні цитокіни — інтерлейкіни (ІЛ), фактор некрозу пухлин (ФНП) і хемокіни. Подібно до інфекції SARS, MERS-CoV вражає епітеліальні клітини дихальних шляхів людини, THP-1 клітини, макрофаги моноцитарного походження периферичної крові людини, ДК та індукує підвищення рівня прозапальних цитокінів та хемокінів. Після зараження MERS-CoV для виділення великих кількостей ІФН індукуються плазмоцитоїдні ДК.

Вміст цитокінів та хемокінів у сироватці крові є значно вищим у пацієнтів із MERS, які мають тяжчий перебіг захворювання, ніж у пацієнтів із легкими і помірними формами MERS. Підвищені рівні вмісту цитокінів та хемокінів у сироватці крові у хворих на MERS пов’язані з великою кількістю нейтрофілів і моноцитів у тканинах легень і периферичної крові, що дозволяє припустити, що ці клітини можуть відігравати певну роль у патогенезі ураження легень. Подібні явища спостерігалися у пацієнтів із інфекцією SARS-CoV. Вироблення ІФН-1 або ІФН-α/-β є основною ланкою вродженої імунної відповіді на вірусні інфекції, а ІФН-1 — ключова молекула, яка відіграє антивірусну роль на ранніх стадіях захворювання. Відстрочене вивільнення ІФН на ранніх стадіях інфекцій SARS-CoV і MERS-CoV не сприяє антивірусній відповіді організму. Згодом швидко зростаючий рівень цитокінів та хемокінів привертає запальні клітини, такі як нейтрофіли і моноцити, що в результаті призводить до надмірної інфільтрації клітин запалення у тканини легень, викликаючи їх пошкодження. Дослідження свідчать про те, що некерована і/або надмірна цитокінова та хемокінова відповідь клітин, уражених SARS-CoV або MERS-CoV, може відігравати важливу роль у патогенезі розвитку цих двох захворювань.

Експериментальні моделі на тваринах продемонстрували роль цитокінів та хемокінів у розвитку легеневої імунопатології після інфікування на HCoV. Незважаючи на подібні титри вірусу в дихальних шляхах, у старих приматів, інфікованих SARS-CoV, з вищою імовірністю розвивалося порушення регуляції імунної відповіді, ніж у молодих тварин, призводячи до більш серйозного прояву захворювання. Імовірно, надмірна запальна відповідь більшою мірою, ніж титр вірусу, може послужити причиною загибелі старих приматів. Також у інфікованих SARS-CoV мишей ступінь тяжкості хвороби залежав від ранньої та непропорційно сильної активації генів запалення, що має відношення до ГРДС. Швидка реплікація вірусів SARS-CoV у мишей призвела до відстроченого вивільнення ІФН-α/-β, що супроводжувалося міграцією багатьох «запальних» мононуклеарних макрофагів. Нагромаджені мононуклеарні макрофаги отримують сигнали активації за допомогою рецепторів ІФН-α/-β на їхній поверхні й виробляють більше моноцитарних хемоатрактантів (таких як CCL2, CCL7 і CCL12), що, у свою чергу, призводить до подальшої акумуляції моноцитарних макрофагів. Мононуклеарні макрофаги підвищують концентрації прозапальних цитокінів (ФНП, ІЛ-6, ІЛ-β, індукована синтаза оксиду азоту), обтяжуючи таким чином перебіг захворювання. Виснаження запальних мононуклеарів або нейтралізація запального цитокіну ФНП захищало мишей від смертельної інфекції SARS-CoV. Крім того, ІФН-α/-β або прозапальні цитокіни, що виробляються мононуклеарними макрофагами, індукують апоптоз Т-клітин, що надалі перешкоджає кліренсу вірусу. Ще одним наслідком швидкої реплікації вірусу та інтенсивної прозапальної відповіді цитокінів/хемокінів є індукція апоптозу клітин епітелію та ендотелію легень. ІФН-α/-β і ІФН-γ активізують інфільтрацію клітин запалення за допомогою механізмів, які залучають Fas-ліганд або ФНП-залежний ліганд, що індукує апоптоз. Апоптоз клітин ендотелію та епітелію є причиною пошкодження бар’єрів, створених епітеліальними клітинами капілярів легень та альвеол, що, відповідно, викликає трансудацію та альвеолярний набряк легень та в результаті призводить до гіпоксії. Отже, медіатори запалення відіграють ключову роль у патогенезі ГРДС.

ГРДС — провідна причина смерті пацієнтів від коронавірусної інфекції SARS-CoV або MERS-CoV. Наявні дослідження свідчать, що деякі прозапальні цитокіни (ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-1β, гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор (ГМ-КСФ), активні форми кисню) і хемокіни (CCL2, CCL-5, ІФН-γ-індукований протеїн 10 (IP-10), CCL3) роблять свій внесок у виникнення ГРДС. Наведені в цій статі результати досліджень підтримують точку зору, що при SARS-CoV високі титри вірусу і незбалансована цитокінова/хемокінова відповідь є причиною виникнення ЦБ при ГРДС — основної причини смерті пацієнтів від SARS-CoV або MERS-CoV.

Взаємозв’язок між рівнем цитокінів і перебігом захворювання

У пацієнтів із COVID-19 відзначають високі рівні експресії ІЛ-1β, ІФН-γ, IP-10 і моноцитарного хемоатрактантного білка-1. Ці запальні цитокіни можуть активувати клітинну відповідь, яка викликається Т-хелперами 1-го типу. Активація Т-хелперів 1-го типу відіграє ключову роль в активізації специфічного імунітету. Однак, на відміну від хворих на SARS, пацієнти з COVID-19 мають також підвищені рівні ІЛ-4 і ІЛ-10, які інгібують запальну відповідь. Рівень ІЛ-2R та ІЛ-6 у сироватці крові у пацієнтів із COVID-19 позитивно корелює зі ступенем тяжкості хвороби (тобто критично хворі > тяжкохворі > пацієнти із середнім і легким ступенем тяжкості). Інші дослідження показали, що порівняно із хворими на COVID-19 з відділення загальної терапії пацієнти з відділення інтенсивної терапії мають підвищені рівні ГМ-КСФ, IP-10, моноцитарного хемотаксичного білка-1, запального білка макрофагів-1А і ФНП-α.

Аналіз даних щодо прогресування тяжкої пневмонії, викликаної новим типом коронавірусу, дає інформацію про те, що 37 (71,2%) хворих потребували штучної вентиляції легень, у 35 (67,3%) хворих був встановлений ГРДС. Серед пацієнтів похилого віку з ГРДС вища смертність. Основними патологічними змінами при ГРДС є пошкодження легень та інтерстиціальних тканин внаслідок неспецифічної інфільтрації запальних клітин.

Надмірне локальне вивільнення цитокінів — вирішальний фактор, який індукує патологічні зміни і клінічний прояв захворювання. При COVID-19 ЦБ має пряме відношення до виникнення і розвитку ГРДС. Рівні цитокінів у сироватці крові значно підвищені у пацієнтів із ГРДС, і ступінь їх підвищення позитивно корелює зі смертністю. ЦБ також є ключовим фактором, що визначає клінічний перебіг поліорганної недостатності. Це частково пояснює такі симптоми захворювання, як підвищення вмісту печінкових ферментів і креатиніну, що відзначали у деяких хворих на COVID-19 без ознак дихальної недостатності.

Таким чином, SARS-CoV-2 викликає розвиток ЦБ, яка є причиною ГРДС та поліорганної недостатності і є важливим чинником загострення перебігу COVID-19 і прогнозу захворювання.

Теоретичні стратегії терапії ЦБ

Високі титри вірусу та інтенсивні цитокінові/хемокінові запальні відповіді є причиною підвищеної захворюваності та смертності пацієнтів. Досвід лікування минулих епідемій SARS і MERS свідчить, що зниження вірусного навантаження за допомогою медичного втручання на ранніх стадіях захворювання і контроль запального процесу за допомогою імуномодуляторів — ефективні заходи для поліпшення прогнозу перебігу захворювання.

ІФН-λ

ІФН-λ активізує епітеліальні клітини і знижує прозапальну дію ІФН-α/-β. Крім того, ІФН-λ пригнічує залучення нейтрофілів до вогнища запалення. SARS-CoV і MERS-CoV вражають головним чином альвеолярні епітеліальні клітини. ІФН-λ активує в епітеліальних клітинах гени, задіяні в антивірусній відповіді, проявляючи таким чином антивірусний ефект без надмірної стимуляції імунної системи. Отже, ІФН-λ може становити ефективну терапію при COVID-19. У попередніх дослідженнях визначали роль ІФН при терапії HCoVs, але ефективність значно відрізнялася завдяки застосуванню різних схем лікування. Раннє введення ІФН має певні переваги у зниженні вірусного навантаження та певною мірою пом’якшує клінічні симптоми захворювання. Однак це не призводить до зниження смертності пацієнтів.

Кортикостероїди

Кортикостероїди — клас стероїдних гормонів, які зумовлюють протизапальну дію. Зазвичай застосовують для усунення запального процесу. Під час епідемії SARS у 2003 р. кортикостероїди були основним засобом імуномодуляції. Своєчасне застосування кортикостероїдів часто супроводжувалося поліпшенням стану на ранніх стадіях, зниженням температури тіла, зменшенням інфільтрації в легенях і поліпшенням оксигенації. Ретроспективні дослідження 401 пацієнта з тяжким перебігом SARS виявили, що правильне призначення глюкокортикостероїдів значно знижувало смертність пацієнтів і скорочувало тривалість перебування у стаціонарі. Більше того, вторинні інфекції та інші ускладнення у пацієнтів, які отримували лікування кортикостероїдами, виникали рідко. Однак існують дослідження, які свідчать, що застосування кортикостероїдів при SARS-CoV може призвести до небажаних наслідків. Так, терапія кортикостероїдами на ранніх стадіях SARS призводила до підвищення вірусного навантаження у плазмі крові пацієнтів, що знаходилися поза умовами палати інтенсивної терапії та реанімації, призводячи до загострення захворювання.

Сьогодні застосування кортикостероїдів у лікуванні пацієнтів із COVID-19 стало серйозним завданням, що вимагає від клініцистів нестандартних рішень. Дозування препарату й інтервали прийому доз безпосереднім чином впливають на клінічний результат у лікуванні хворих із тяжкими формами COVID-19. Занадто раннє введення кортикостероїдів пригнічує ініціацію механізмів імунного захисту організму, а тому є причиною підвищення вірусного навантаження, призводячи в кінцевому рахунку до небажаних наслідків. Тому глюкокортикостероїди рекомендовано застосовувати для лікування пацієнтів, які перебувають у критичному стані. Інгібування надмірного запального процесу за допомогою своєчасного призначення глюкокортикостероїдів на ранніх стадіях ЦБ успішно запобігає виникненню ГРДС і зберігає функціональність органів. Для хворих із прогресуючим погіршенням показників оксигенації та надмірними проявами запального процесу, застосування глюкокортикостероїдів протягом короткого періоду (3–5 днів) прийнятно. Необхідно відзначити, що глюкокортикостероїди у високих дозах можуть відстрочити кліренс коронавірусу через імуносупресію.

Внутрішньовенний імуноглобулін (ВВІ)

В одному дослідженні проаналізовано кінцеві результати терапії 99 пацієнтів із діагнозом COVID-19, в результаті виявлено, що 27% з них отримували ВВІ. Терапія ВВІ має подвійний ефект — імунозаміщення та імуномодуляції. Однак існує потреба в подальших дослідженнях щодо підтвердження ефективності застосування ВВІ при COVID- 19.

Агоністи рецепторів ІЛ-1

Під час ЦБ найважливішу роль відіграють цитокіни ІЛ-1 є ІЛ-1β, ІЛ-18 та ІЛ-33. Тож найвищий інтерес становлять дослідження, предметом яких є інгібування саме ІЛ-1β з метою зниження проявів ЦБ. У зв’язку з цим розглядається призначення антагоністів ІЛ-1β, які значно підвищують коефіцієнт 28-денного виживання хворих із тяжким сепсисом. На сьогодні поки відсутні дослідження щодо ефективності застосування антагоністів ІЛ-1 для лікування пацієнтів із COVID-19.

Агоністи ІЛ-6

Тоцилізумаб є антагоністом ІЛ-6, який супресує функцію імунної системи. На сьогодні тоцилізумаб застосовується головним чином при аутоімунних захворюваннях, таких як ревматоїдний артрит. Препарат сам по собі має терапевтичний ефект при ЦБ інфекційної природи. У пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19 рівень ІЛ-6 у сироватці крові значно підвищений. Клінічні дослідження, проведені в Китаї, свідчать про результативність застосування тоцилізумабу в лікуванні пацієнтів із тяжкими формами захворювання та великими двобічними вогнищами ураження легень, у яких був наявний підвищений рівень ІЛ-6. Препарат призначали в таких дозах: перша доза містила 4–8 мг/кг маси тіла (рекомендована доза становила 400 мг, розведена на 100 мл 0,9% натрію хлориду), час інфузії — більше 1 год. Пацієнтам, у яких ефективність першої дози була невисока, вводили додаткову дозу через 12 год.

Інгібітори ФНП

ФНП — ключовий фактор запального процесу, який призводить до розвитку ЦБ, тож він є важливою мішенню для його регуляції. В одному метааналізі було продемонстровано, що анти-ФНП-терапія значно підвищує виживаність пацієнтів із сепсисом. В іншому дослідженні виявлено, що анти-ФНП-терапія досягла задовільних результатів у лікуванні при неінфекційних захворюваннях, таких як атеросклероз. Дослідження на моделях тварин показали, що ФНП робить значний внесок у розвиток ГПЛ і порушує Т-клітинну відповідь у мишей, заражених SARS-CoV. У мишей нейтралізація активності ФНП або втрата рецептора ФНП приводила до зниження захворюваності та смертності від SARS-CoV. Незважаючи на те що блокатори ФНП в терапії хворих на COVID-19 не розглядалися, можливість їх застосування заслуговує подальших досліджень.

Інгібітори ІФН-α/-β

ІФН-α/-β пригнічує реплікацію вірусу, індукуючи інтерферон-стимульований ген. Однак ІФН-α/-β також ускладнює перебіг хвороби, стимулюючи міграцію та функцію мононуклеарних макрофагів та інших клітин вродженого імунітету. Незважаючи на те що рання активація інтерферону у мишей, інфікованих SARS-CoV, має захисний ефект, відстрочена індукція ІФН-α/-β є причиною дисбалансу імунної відповіді на SARS-CoV у людини. Це явище свідчить про те, що вибір оптимального часу початку терапії є критичним і впливає на результат лікування. На підставі цих даних можна зробити висновок, що блокатори або антагоністи рецептора ІФН-α/-β слід призначати на пізніх стадіях тяжких захворювань для запобігання розвитку надмірної запальної відповіді.

Хлорохін

Хлорохін пригнічує утворення і вивільнення ФНП та ІЛ-6, що свідчить про те, що препарат може супресувати ЦБ у пацієнтів, інфікованих COVID-19. Хлорохін застосовувався в терапії дорослих пацієнтів віком від 18 до 65 років під час епідемії у Китаї у 2019 р. Рекомендовані дозування: при масі тіла більше 50 кг — 500 мг 2 рази на добу, курс 7 діб; при масі тіла менше 50 кг — 500 мг 2 рази на добу в 1-шу і 2-гу добу, 500 мг — з 3-ї по 7-му добу 1 раз на добу.

Улінастатин

Улінастатин — натуральна протизапальна речовина, що виробляється організмом людини. Улінастатин захищає ендотелій кров’яних судин, пригнічуючи утворення і вивільнення медіаторів запалення. Препарат широко застосовується у клінічній практиці для лікування пацієнтів із панкреатитом і гострою недостатністю кровообігу. Улінастатин знижує рівні прозапальних факторів, таких як ФНП-α, ІЛ-6, ІФН-γ і підвищує рівень протизапального фактора ІЛ-10. Подібна дія улінастатину покращує баланс між прозапальною і протизапальною відповіддю організму, перешкоджаючи розвитку ЦБ, перериваючи замкнуте коло запального процесу. Дослідження на тваринах показали, що протизапальний ефект улінастатину у високих дозах еквівалентний ефекту гормонів. Тим не менш, на відміну від глюкокортикостероїдів, улінастатин не пригнічує функції імунітету і, ймовірно, не викликає ускладнень, таких як некроз головки стегнової кістки. Тому застосування улінастатину має хороші перспективи в лікуванні пацієнтів із COVID-19.

Інгібуючий ефект окиснених фосфоліпідів (ОФ)

У дослідженнях, виконаних на мишах, інфікованих грипом А, ОФ підвищують утворення цитокінів/хемокінів в альвеолярних макрофагах за допомогою Toll-подібного рецептора-4 (TLR4). Ериторан є антагоністом TLR4, він не володіє прямою противірусною активністю, але несе виражені функції імуномодулятора. Ериторан ефективно знижує утворення ОФ, запальних цитокінів, і хемокінів у мишей, інфікованих вірусом грипу А, знижуючи таким чином смертність. Патогенні коронавіруси людини також призводять до високої концентрації ОФ у тканинах легень, викликаючи синдром ГПЛ. Очевидно, що ериторан та інші інгібітори ОФ здатні пом’якшувати запальну відповідь, індуковану HCoV.

Лікування за допомогою агоністів сфінгозин-1-фосфатних рецепторів (С1Ф)

С1Ф — сигнальний лізофосфоліпід, який сприяє синтезу і секреції цитокінів. В експериментальних дослідженнях з інфікованими вірусом грипу А мишами сигнальна трансдукція С1Ф в ендотеліальних клітинах дихальних шляхів регулює патогенні запальні процеси. Агоністи С1Ф інгібують надмірну міграцію клітин запалення, прозапальних цитокінів і хемокінів, знижуючи захворюваність і смертність від грипу А. SARS-CoV-2 вражає в основному клітини ендотелію та епітелію легень, отже, агоністи С1Ф мають потенційну терапевтичну цінність для зниження цитокінової/хемокінової відповідей у хворих.

Терапія стовбуровими клітинами

Мезенхіальні стовбурові клітини (МСК) не тільки мають потенціал до самооновлення і різноспрямованої диференціації, але також виконують протизапальну і регуляторну імунну дію. МСК можуть пригнічувати патологічну активацію Т-лімфоцитів і макрофагів і сприяти їх диференціюванню в різновиди регуляторних Т-клітин і протизапальних макрофагів відповідно. Вони можуть також пригнічувати секрецію прозапальних цитокінів, таких як ІЛ-1, ФНП-α, ІЛ-6, ІЛ-12 і ІФН-γ відповідно, зменшуючи прояви ЦБ. Водночас МСК можуть виробляти ІЛ-10, фактор росту гепатоцитів і фактор росту судинного ендотелію (vascular endothelial growth factor), пом’якшуючи прояви ГРДС, регенерувати і відновлювати пошкоджені клітини легень і перешкоджати утворенню фіброзу. Таким чином, можна зробити висновок, що численні функції МСК є основою для розроблення успішного методу лікування COVID-19.

Методи очищення крові

Процедури очищення крові, що використовуються у клінічній практиці, можуть певною мірою видаляти з крові запальні фактори. Система очищення крові, що включає плазмообмін, адсорбцію, перфузію, фільтрацію крові/плазми крові, сприяє видаленню факторів запалення, блокує ЦБ, знижує ступінь пошкоджень, спричинених запальними процесами, перебіг яких відбувається в організмі. Цей терапевтичний підхід може застосовуватися для пацієнтів із тяжкими і критичними формами захворювання на ранній і середній стадії.

Технологія штучної підтримки функції печінки Лі Ланджуана (Li Lanjuan) може ефективно видаляти фактори запалення. Ефективність цієї технології було підтверджено під час спалаху грипу А (H7N9), також вона показала певні результати під час епідемії COVID-19.

Рання замісна ниркова терапія, подібна до технології штучної підтримки функції печінки, також може бути ефективним контролем ЦБ.

Інгібітори функції та міграції мононуклеарних макрофагів

Дані досліджень аутопсії пацієнтів із COVID-19 свідчать про велику кількість інфільтратів клітин запалення в легенях померлих. Одним із потенційно дієвих методів поліпшення результату хвороби є зменшення міграції мононуклеарних макрофагів до вогнища запалення за допомогою опосередкованого малими інтерферуючими РНК (siRNA) придушення експресії С-С-хемокінового рецептора типу 2 (CCR2), що продемонстровано в експериментальних дослідженнях на тваринах. Агоністи Toll-подібного рецептора (TLR7) стимулюють мононуклеарні макрофаги брати участь у сильно вираженому запальному процесі під час зараження одноланцюговими РНК-вірусами, подібними до HCoV. Навпаки, антагоністи TLR7 здатні пом’якшувати дію запальних факторів при SARS-CoV-2.

Підсилювачі судинних бар’єрів

Підвищення судинної проникності також є характерною ознакою при ЦБ. У дослідженнях сепсису і вірусу H5N1 встановлено, що активація ендотеліального Slit-Robo4 шляху лікарськими препаратами знижує проникність стінок судин і внаслідок цього — знижує прояви ЦБ під час інфекції.

Висновки

Запальний процес є важливою складовою повноцінної імунної відповіді. Без запалення організм не в змозі впоратися з інфекцією. Запальна відповідь починається з моменту розпізнавання патогенів, що в подальшому ініціює залучення імунних клітин та призводить до відновлення тканин і гомеостазу. Однак SARS-CoV-2 викликає в деяких інфікованих організмах надмірну і пролонговану цитокінову/хемокінову відповідь, відому як ЦБ, що призводить до розвитку ГРДС або поліорганної недостатності, і тягне за собою фізіологічне виснаження організму та смерть. Своєчасний контроль ЦБ на ранніх стадіях захворювання за допомогою імуномодуляторів і антагоністів цитокінів, а також зменшення інфільтрації запальних клітин у легенях відіграє ключову роль у поліпшенні показників ефективності лікування і зниження смертності у пацієнтів із COVID-19.

Анна Хиць

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.