COVID-19: цитокіновий шторм, гіперперфузія легеневих судин, щаслива гіпоксія та можливі методи лікування

0 9

Резюме. 2 листопада 2020 р. в цифровому форматі відбувся трансатлантичний круглий стіл «COVID-19: що відомо на даний момент?». Програма заходу включала доповіді провідних фахівців України та світу.

Незважаючи на всі запобіжні заходи, ситуація з поширенням COVID-19 погіршується щоденно. Так, з кожним днем в Україні кількість інфікованих на SARS-CoV-2 все зростає. Крім того, й досі ключовою проблемою системи охорони здоров’я залишається відсутність підтвердженого, ефективного та безпечного методу лікування захворювання. І нині всі міжнародні медичні спільноти перебувають у пошуках ефективного лікування пацієнтів із COVID-19.

2 листопада 2020 р. в цифровому форматі відбувся трансатлантичний круглий стіл «COVID-19: що відомо на даний момент?», проведений з метою узагальнення всієї наявної інформації щодо COVID-19. У заході взяли участь провідні фахівці України та світу.

Менеджмент пацієнтів із COVID-19

Констянтин Лебединський, доктор медичних наук, професор, президент Федерації анестезіологів і реаніматологів Росії, виступив з доповіддю «Яку дихальну недостатність ми лікуємо при COVID-19?». Спікер зазначив, що перші дані з Китаю повідом­ляли, що SARS-CoV-2 викликає гострий респіраторний дистрес- синдром (ГРДС), подібний до того, що викликає SARS-CoV-1, і, відповідно, всі лікарі готувалися до стандартної клінічної картини, яку описували ще у 2002 р. під час першої епідемії коронавірусу. Однак, коли ж COVID-19 дістався до Європи, лікарі побачили не те, що очікували. Виявилося, що при COVID-19 у більшості інфікованих пацієнтів наявні:

  • дуже низькі рівні SpO2;
  • хороше самопочуття навіть при дуже низькому рівні SpO2;
  • м’які піддатливі легені;
  • хороша відповідь на оксигенотерапію та покращення стану при укладанні пацієнтів у прон-позицію;
  • розвиток коагулопатії, що є предиктором поганого прогнозу захворювання;
  • гостре погіршення загального стану, аж до летального кінця.

Про те, що коагулопатії є типовим ускладненням у пацієнтів із COVID-19, вперше повідомили італійські дослідники, які назвали цю концепцію мікросудинним обструктивним тромбоваскулітом легеневих судин, або ж MicroCLOTS (Ciceri F. et al., 2020). Відповідно до цієї гіпотези, для пацієнтів, інфікованих SARS-CoV-2, характерним є розвиток запальної реакції та мікросудинного тромбозу в легенях. Ця гіпотеза повністю суперечила попереднім даним щодо ГРДС при COVID-19.

З поширенням коронавірусу з’являлися все нові й нові дані щодо його можливого перебігу. Так, у травні 2020 р. G. Pascarella та співавтори у своїй публікації визначили можливі шляхи діагностики та лікування COVID-19. Дослідники встановили, що на рентгенографії пацієнтів, інфікованих SARS-CoV-2, на початку захворювання наявні неспецифічні зміни легеневого малюнка, так званий феномен матового скла, який є класичним проявом інтерстиціального набряку легень. Однак по мірі прогресування захворювання клінічна картина набуває все більш характерних ознак для ГРДС, включно з вираженим легеневим фіброзом, який визначали за допомогою комп’ютерної томографії (КТ). Ці дані вказують на те, що ГРДС при COVID-19 не виключений для деяких пацієнтів, але він все ж є проявом прогресування ураження легень, а не характерною клінічною ознакою. І якщо порівнювати дані щодо ГРДС і типового ураження при COVID-19, стає зрозумілим, що ці два стани мають спільний перебіг. Однак для COVID-19 більш характерним є розвиток цитокінового шторму, дилатації легеневих капілярів і невираженого інтерстиціального набряку, тоді як при ГРДС характерний виражений набряк та обструкція легеневих капілярів.

За словами спікера, феномен «матового скла» пояснюється вазодилатацією та гіперперфузією у легенях, про що повідомили дослідники на чолі з Олександрою Рейнольдс (Reynolds A.S. et al., 2020). Дослідники за допомогою транскраніальної допплерографії з контрастним посиленням виявили, що причиною розвитку феномену «матового скла» на КТ є розвиток гіперперфузії. Відповідно, стає зрозумілим, що при COVID-19 характерним ураженням легень є не лише ділянки мікротромбоваскуліту, де кровотік блокований, а й ділянки із компенсаторним легеневим кровотоком, так звані ділянки гіперперфузії, які стають місцем внутрішньолегеневого шунтування крові.

Завершуючи доповідь, К. Лебединський зазначив, що внаслідок пандемії COVID-19 людство вперше масово зіткнулося з моделлю «чистої» гіпоксемії, що не супроводжується грубим порушенням механіки дихання, властивої рестриктивній гострій дихальній недостатності, яка відносно добре компенсується зростанням екстракції кисню та серцевого викиду.

Андрій Варвинський, член екзаменаційного комітету Європейського товариства анестезіології (European Society of Anaesthesiology), у свій доповіді підняв актуальні питання щодо ведення дихальних шляхів у пацієнтів із COVID-19. Якщо згадати масштаби поширення COVID-19, то перші повідомлення щодо нового коронавірусу SARS-CoV-2 були отримані з Китаю — як з першої країни, де виявлено новий вірус (Yao W. et al., 2020). Наступною країною, якої торкнувся COVID-19, стала Італія, в якій коронавірус спричинив понад 42 тис. смертельних випадків. Відповідно, перші дані щодо менеджменту пацієнтів отримані саме з цих двох країн, і на їх підставі 27 березня 2020 р. світ побачив перший консенсусний документ з наданими рекомендаціями щодо менеджменту дихальних шляхів у пацієнтів з COVID-19 (Cook T.M. et al., 2020). У документі було визначено три основні постулати щодо менеджменту пацієнтів, а саме — надання медичної допомоги повинно бути безпечним, надійним та без зволікань. Крім того, були надані рекомендації щодо аерозольгенеруючих процедур (АГП) у інфікованих пацієнтів, таких як інтубація трахеї, неінвазивна вентиляція, трахеотомія, серцево-легенева реанімація, ручна вентиляція перед інтубацією та бронхоскопією, збір мокротиння тощо, які несуть високий ризик зараження COVID-19 для медичного персоналу.

З поширенням COVID-19, почали з’являтися все нові дані щодо АГП, які спростовували перший консенсус. Так, нещодавнє дослідження J. Brown та співавторів (2020) щодо кількісної оцінки утворення аерозолю під час інтубації та екстубації трахеї, проведене з метою визначення, чи належить інтубація до АГП, продемонструвало, що інтубація трахеї призводить до викиду незначної кількості аерозольних часток, що не підтверджує визначення планової інтубації як АГП. І хоча при екстубації трахеї дослідники визначили більший викид аерозольних часток (у 15 разів більше ніж при інтубації (р=0,0004), однак у 35 разів менше порівняно з вольовим кашлем (р<0,0001)), він все ж не відповідає чинним критеріям щодо високого ризику АГП.

Відповідно до сучасних рекомендацій щодо менеджменту дихальних шляхів при COVID-19, рекомендовано:

  • забезпечувати оптимальну кількість медичного персоналу, залученого до ведення дихальних шляхів (максимально — 3 особи + 1 особа за межами палати);
  • обов’язкове використання медичним персоналом засобів індивідуального захисту;
  • обговорення медичним персоналом алгоритму дій при інтубації трахеї;
  • використання одноразового набору для проведення термінової інтубації трахеї, включно з одноразовим ларингоскопом (рис. 1);
  • проведення ранньої ендотрахеальної інтубації (Ahmad I. et al., 2020);
  • використання спеціального бактеріально-вірусного фільтра при проведенні інтубації (рис. 2) (Thornton M. et al., 2020).

Рис. 1. Набір для проведення інтубації трахеї при COVID-19

Рис. 2. Бактеріально-вірусний фільтр

Результати останніх досліджень щодо поширення COVID-19 посвідчать, що ризик інфікування для медичного персоналу є незначним і становить лише 10%, тоді як при проведенні екстубації ризик трохи вищий порівняно з інтубацією, однак нижчий, ніж при вольовому кашлі. Враховуючи ці дані, стає зрозумілим, що інтубація трахеї не належить до АГП, якщо виконується згідно з чинними рекомендаціями.

Наступним слово взяв Денис Суріков, доктор медичних наук, який виступив з доповіддю «Методи респіраторної підтримки при COVID-19». Спікер зазначив, що при оцінці тяжкості респіраторних розладів у пацієнтів, інфікованих SARS-CoV-2, важливо також враховувати їх рівень свідомості, роботу дихання, рівень сатурації та результати ультразвукового дослідження (УЗД) легень.

Спікер детально зупинився на новому для медичної спільноти феномені «щасливої гіпоксії» — так званій тихій гіпоксемії, що характеризується тим, що у пацієнтів з низьким рівнем сатурації відсутні ознаки задухи, порушення свідомості та надмірної роботи дихання. Патогенез «щасливої гіпоксії» полягає у порушенні процесів вентиляційного/перфузійного співвідношення. Відомо, що дихальний цент спочатку реагує на зміни рівня рН та РСО2 і лише після цього — на зміну рівня РО2. Надалі, внаслідок розвитку­ гіперкапнії та респіраторного алкалозу, відбувається зсув кривої дисоціації HbO2 вліво, що і призводить до невідповідності між РО2 та SpО2.

ГРДС — гостра запальна реакція на різні форми ураження легень, що приводить до підвищення проникності легеневих судин і розвитку некардіогенного набряку, зменшення піддатливості легень та наявності рентгенологічно двобічних легеневих інфільтратів. Відмінною рисою ГРДС є рефрактерна гіпоксемія. До ключових компонентів ГРДС у дорослих пацієнтів належать:

  • рівень CPAP/РEEP ≥5 мм рт. ст.;
  • співвідношення PaO2/FiO2 відповідно до трьох форм тяжкості ГРДС: 200–300 мм рт. ст. для легкого перебігу, 100–200 мм рт. ст. — для середньо тяжкого перебігу та <100 мм рт. ст. — для тяжкого перебігу;
  • якщо рівень PaO2 недостатній, альтернативним варіантом є визначення SpО2/FiO2;
  • SpО2/FiO2 ≤315 (SpО2 ≤95% при FiO2 ≤0,30) — підозрюється ГРДС, зокрема у пацієнтів, які перебувають на самостійному диханні;
  • ROX-індекс (SpО2/FiO2/частота дихання (ЧД)) <4,88 свідчить про високий ризик проведення інтубації трахеї.

Що стосується даних про фізіологію COVID-19, то результати різних досліджень викликають протиріччя. Так, одні дослідження вказують на абсолютно різний патогенез ГРДС та COVID-19, хоча з деякими спільними рисами. Інші ж дослідження, навпаки, свідчать, що COVID-19 та ГРДС мають ідентичний перебіг і проявляється зниженим легеневим комплаєнсом, який відповідає ступеню гіпоксемії, а також постійно змінній респіраторній механіці та рекрутабельності (Grieco D.L. et al., 2020).

Відповідно до гайдлайну Європейського товариства інтенсивної терапії (ESICM) щодо менеджменту пацієнтів із COVID-19, рекомендовано:

  • у разі гострої гіпоксемічної дихальної недостатності замість проведення низькопотокової оксигенотерапії рекомендоване застосування високопотокової назальної канюлі (ВПНК);
  • у разі дихальної недостатності рекомендовано використовувати ВПНК замість неінвазивної вентиляції;
  • якщо при дихальній недостатності ВПНК недоступні, при цьому відсутні показання до проведення термінової ендотрахеаль­ної інтубації, рекомендовано застосування неінвазивної вентиляції з позитивним тиском із ретельним моніторингом стану пацієнта та обов’язковою оцінкою показників сатурації (Alhazzani W. et al., 2020).

Підсумовуючи доповідь, Д. Суріков зауважив, що ознаками ефективності вибраного методу є адекватний рівень свідомості пацієнта, зниження роботи дихання, рівень сатурації та позитивна динаміка при проведенні УЗД легень. При цьому критичне значення при менеджменті тяжкохворих із COVID-19 має час початку респіраторної підтримки, а головним фактором зміни плану є відсутність позитивної динаміки протягом 1–2 год.

Патогенез COVID-19: цитокінова буря, зміни в системі гомеостазу та мікротромбоз

Олег Тарабрін, доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України, член Комітету європейської освіти в анестезіології ESA, виступив із доповіддю «Патофізіологічні маркери порушень системи гемостазу при COVID-19. Огляд рекомендацій і перший досвід. Роль імуномодулюючої терапії». Згідно з сучасною гіпотезою патогенезу COVID-19, вірус SARS-CoV-2 інфікує клітини людини шляхом зв’язування з рецептором ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) 2-го типу, з розвитком так званого цитокінового шторму, який супроводжується ухилянням вірусу від клітинного імунітету. Залучення до патогенетичного ланцюга нейтрофілів призводить до розвитку цитокінового шторму, тобто підвищуються рівні таких прозапальних цитокінів, як інтерлейкін (ІЛ)-6, -4, -8, -10, -1β та гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор. Ці запальні цитокіни можуть активувати клітинну відповідь, яка викликається Т-хелперами 1-го типу. Активація Т-хелперів 1-го типу відіграє ключову роль в активізації специфічного імунітету. Однак, на відміну від хворих на SARS, пацієнти з COVID-19 мають також підвищені рівні ІЛ-4 та -10, які інгібують запальну відповідь. Надмірне локальне вивільнення цитокінів — вирішальний фактор, який індукує патологічні зміни і клінічний прояв захворювання. У зв’язку з тим що нейтрофіли є основним джерелом цитокінів та хемокінів, розвиток цитокінової бурі може призводити до ГРДС, що і є основною причиною летального кінця при COVID-19 (Wu C. et al., 2020).

На додаток зазначимо, що асоційована з COVID-19 дисфункція клітин ендотелію також призводить до надмірного утворення тромбіну, що свідчить про наявність гіперкоагуляції у пацієнтів із COVID-19 (рис. 3). Гіпоксія, яка характерна для пацієнтів із COVID-19, може спричиняти розвиток тромбоутворення не лише шляхом підвищення в’язкості крові, але і шляхом передачі сигналів факторами, індукованими гіпоксією (Hypoxia-inducible factors — HIFs). Ці всі патогенетичні зміни в системі гомеостазу підтверджені виявленням оклюзії та мікротромбозу легеневих судин при проведенні дисекції легень у тяжкохворих із COVID-19. Таким чином, механізм ураження легень при COVID-19, перш за все, пов’язаний з ендотеліальним ураженням альвеолярних капілярів, що призводить до прогресуючого ендотеліального легеневого синдрому з мікросудинним тромбозом.

Рис. 3. Патогенез COVID-19

*АПФ2 — рецептор ангіотензинперетворювального ферменту.

**Прозапальні цитокіни: ІЛ-1, -6, -8, інтерферон-γ.

***Лактатдегідрогеназа.

Важливою проблемою менеджменту пацієнтів із COVID-19 є те, що більшість клініцистів вважають, що в основі розвитку та прогресування COVID-19 знаходиться пневмонія, і, відповідно, призначають стандартне для пневмонії лікування. Однак, за словами спікера, це твердження неправильне, адже пневмонія при COVID-19 є вторинною і розвивається набагато пізніше і не у всіх випадках. З точки зору патофізіології, пусковим моментом, який розпочинає каскад патологічних механізмів при COVID-19, є ураження клітин крові та запалення стінок судин, що і слугує розвитку гемолітичного мікротромбоваскуліту. Так, результати нещодавно проведеного дослідження свідчать, що ендотеліальна дисфункція, яка виникає внаслідок прямої вірусної інвазії, лежить в основі мікросудинного ураження та мікроциркуляторного тромбозу, що призводить до розвитку системних проявів інфекції та поліорганної недостатності (рис. 4). Таким чином, COVID-19 спричиняє порушення кровотоку в мікросудинному руслі та розвиток тромбозів, причому не лише в легенях, а й в усьому організмі. Якщо клініцисти під час менеджменту пацієнтів із COVID-19 будуть ігнорувати пошкодження ендотелію судин, це призведе до подальшого прогресування захворювання та розвитку ускладнень, включно з посиленням набряку легень і ятрогенним пошкодженням. Тому при здійсненні менеджменту пацієнтів із COVID-19 дуже важливо дотримуватися певних заходів щодо профілактики розвитку тромбоемболічних ускладнень, включно з проведенням визначення та оцінки лабораторних показників та використання шкал оцінки венозного тромбоемболічного ризику ускладнень (The COVID-19 Sub-Committee of the American Venous Forum, 2020).

Рис. 4. Мікротромбози при COVID-19 (Varga Z. et al., 2020)

Лабораторні тести, рекомендовані при COVID-19:

  • клінічний аналіз крові з акцентом на рівень тромбоцитів;
  • протромбіновий час (визначення при госпіталізації та в динаміці);
  • D-димер (високі рівні визначають поганий прогноз захворювання);
  • інструментальні методи дослідження, включно з тромбоеластографією.

Рекомендації щодо оцінки ризику венозних тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів із COVID-19:

  • усім госпіталізованим із приводу COVID-19 пацієнтам у зв’язку з дуже високим ризиком розвитку тромбоемболічних ускладнень і мікроциркуляторного тромбозу рекомендоване проведення фармакологічної тромбопрофілактики за умови відсутності протипоказань;
  • при госпіталізації пацієнтів із приводу COVID-19 рекомендовано проведення індивідуальної оцінки ризику розвитку тромбоемболічних ускладнень, наприклад за допомогою шкали Caprini, з метою ідентифікації пацієнтів групи високого ризику з наявною коморбідною патологією, що впливає на прогресування захворювання. Якщо пацієнт належить до групи високого ризику (>8 балів), рекомендоване застосування антикоагулянтних препаратів у підвищених дозах;
  • фінальну оцінку за шкалою Caprini рекомендовано виконувати перед випискою пацієнта зі стаціонару.

Рекомендовані препарати для профілактики тромбоемболічних ускладнень при COVID-19:

  • низькомолекулярні гепарини (НМГ) у дозі 30 мг 2 рази на добу або 40 мг 1 раз на добу (в еквіваленті еноксапарину) — з корекцією відповідно до функції нирок та маси тіла (при ожирінні);
  • у разі морбідного ожиріння (індекс маси тіла >35 кг/м2) та дуже високому ризику розвитку тромбоемболічних ускладнень за шкалою Caprini (>8 балів) рекомендовано розглянути питання щодо призначення НМГ у подвійній дозі (60 мг 2 рази на добу, в еквіваленті еноксапарину);
  • у разі тяжкого захворювання нирок (швидкість клубочкової фільтрації <35 мл/хв/1,73 м2) або гострої ниркової недостатності рекомендована доза нефракційного гепарину (НФГ) становить 5000 ОД 3 рази на добу;
  • за наявності анамнезу або ризику розвитку гепарин-індукованої тромбоцитопенії, рекомендовано призначення фондапаринуксу;
  • у разі рівнів тромбоцитів <30 тис., значній кровотечі або наявності інших протипоказань до антикоагулянтної терапії рекомендовано використовувати методи механічної тромбопрофілактики;
  • прямі оральні антикоагулянти не рекомендовано призначати в умовах стаціонару.

Антикоагулянтна терапія у пацієнтів із COVID-19 та верифікованими венозними тромбоемболічними ускладненнями:

  • НФГ під контролем активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ);
  • НМГ 1 мг/кг 2 рази на добу;
  • у разі гострого захворювання НФГ є більш рекомендованим препаратом порівняно з НМГ;
  • застосування НМГ може бути корисним з урахуванням їх протизапальної активності;
  • фондапаринукс рекомендований до призначення при високому ризику гепарин-індукованої тромбоцитопенії.

Антикоагулянтна терапія після виписки пацієнта зі стаціонару. Пацієнтам, які мали значне підвищення рівня D-димера (>3 разів) та отримували антикоагулянтну терапію, рекомендовано:

  • продовжити антикоагулянту терапію до контрольного огляду через 2–3 тиж після виписки;
  • пройти УЗД вен верхніх та нижніх кінцівок з метою виключення венозного тромбозу;
  • за відсутності ознак венозного тромбозу рекомендовано продовжити антикоагулянтну терапію до 6 тиж;
  • за наявності ознак венозного тромбозу рекомендовано продовжити антикоагулянтну терапію протягом 6 міс;
  • препарати, показані для проведення антикоагулянтної терапії після виписки, включають: НМГ, ПОАК та антагоністи вітаміну К.

На завершення своєї доповіді О. Тарабрін зупинився на сучасних можливостях імуномодулюючої терапії COVID-19. Сьогодні пошук імуномодулюючої терапії заснований на двох напрямках: таргетної та ад’ювантної, патогенетичної терапії, як зазначив спікер. Таргетна терапія має за мету придушення вірусного збудника й полягає в розробленні специфічних антивірусних препаратів, створенні специфічного гіперімунного імуноглобуліну та вакцин. На противагу цьому, ад’ювантна, патогенетична терапія, направлена на потенційно летальні механізми, характерні при захворюванні, представлена застосуванням протизапальних препаратів (наприклад глюкокортикостероїдів) і прямою імуносупресивною терапією із застосуванням тоцилізумабу, інфлюксимабу та інгібіторів кіназ. Таким чином, імуномодулююча терапія, а саме препарати внутрішньовенного імуноглобуліну, особливо у високих дозах, направлені, передусім, на зниження імуносупресії та піднятті імунітету, адже в патогенезі розвитку пневмонії при COVID-19 ураження легеневої тканини викликане саме надмірною реакцією імунної системи на присутність вірусу, яке відбувається за типом аутоімунної патології.

Список використаної літератури

Анна Хиць

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.