Блокаторы β-адренорецепторов при хронической сердечной недостаточности: Tantum scimus, quantum memoria tenemus*

0 21

УДК 616.12-008.46:615.22

Возможно, не существует синдрома, столь хорошо изученного, как синдром хронической сердечной недостаточности (ХСН). Рекомендации по ведению пациентов с ХСН регулярно пересматривают эксперты Европейского кардиологического общества (European Society of Cardiology — ESC), четко обозначены критерии диагностики, тактика ведения пациентов, группы препаратов и их конкретные представители, обладающие доказанной эффективностью. Тем не менее практикующие врачи часто задают вопросы о возможности применения того или иного представителя группы в конкретной клинической ситуации, и особенно часто они относятся к представителям группы блокаторов β-адренорецепторов.

Еще 10 лет назад такие вопросы были маловероятными — у всех в памяти были результаты исследований, которые позволили вывести эту группу препаратов, обладающих отрицательным инотропным действием, на первое место в лечении пациентов со сниженными параметрами насосной функции сердца. Что изменилось за эти годы? Казалось бы, все вопросы в отношении применения блокаторов β-адренорецепторов у больных ХСН выяснены. Позиция этой группы препаратов в лечении больных ХСН сегодня определена ESC: назначение блокаторов β-адрено­рецепторов дополнительно к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) рекомендовано всем симптомным пациентам со стабильной ХСН со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) сердца для снижения количества госпитализаций и смертности (класс рекомендации I, уровень доказательности А) (Ponikowski P. et al., 2016).

Однако результаты клинико-эпидемиологических исследований, посвященных оценке применения лекарственных средств в условиях реальной клинической практики, свидетельствуют о том, что препараты этой группы получает 41% больных ХСН в возрасте <65 и 60% пациентов — в возрасте 65–75 лет (Шаварова Е.Н. и соавт., 2016). Из включенных в регистр РЕКВАЗА 3690 амбулаторных пациентов с ХСН блокаторы β-адренорецепторов получают только 44,4%, а из включенных в регистр ПРОФИЛЬ 1542 больных, обратившихся за консультативной помощью в специализированные кардиологические центры, — только 67,5% (Марцевич С.Д. и соавт., 2016). Таким образом, сегодня можно говорить не только о проблеме выбора конкретного блокатора β-адренорецепторов для больного ХСН, но и о том, что далеко не все пациенты, имеющие показания к назначению препаратов этой группы, их получают.

Назначение блокаторов β-адренорецепторов при ХСН патогенетически обосновано, что обусловлено их влиянием на одно из важнейших звеньев сердечно-сосудистого континуума — активацию симпатоадреналовой системы (САС). Активация САС является первой компенсаторной реакцией на снижение минутного объема крови и неспособность сердца обеспечить метаболические потребности организма. Эта реакция первоначально «выгодна» организму и направлена на:

  • потенцирование веноконстрикции, обеспечивающей венозный возврат и повышение давления наполнения сердца и сердечного выброса через механизм Франка — Старлинга;
  • обеспечение насосной функции сердца и сократимости мио­карда;
  • поддержание уровня артериального давления (АД) в условиях сниженного сердечного выброса (Скворцов Р.А. и соавт., 1999).

Длительная гиперактивация САС при ХСН из компенсаторного фактора превращается в фактор, способствующий прогрессированию поражения сердца (табл. 1).

Таблица 1. Эффекты хронической гиперактивации САС (адаптировано из: Скворцов Р.А. и соавт., 1999)

Механизм Клинический эффект
Повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС) Нарушение соотношения сила сокращений/ЧСС
Перегрузка кардиомиоцитов кальцием и угнетение функции митохондрий, опосредуемые через β-адрено­рецепторы сердца и циклический аденозинмонофосфат Повреждение кардиомиоцитов в результате некроза и апоптоза
Стимуляция норадреналином роста клеток и провоцирование развития оксидативного стресса в кардиомиоцитах Запуск апоптоза
Положительный ино- и хронотропный эффект норадреналина Гипертрофия миокарда и повышение давления наполнения камер сердца, несоответствие между возросшими потребностями миокарда в кислороде и возможностями его доставки, что приводит к ишемии миокарда, независимо от состояния коронарного русла
Структурные изменения (гипертрофия и фиброз) и функциональные нарушения миокарда Повышение автоматизма кардиомиоцитов, усиление триггерной активности, провокация нарушений ритма сердца
Стимуляция секреции ренина, снижение почечного кровотока, повышение реабсорбции натрия в почках Задержка жидкости и формирование отечного синдрома

Именно на гиперактивность САС направлено действие блокаторов β-адренорецепторов. С позиции сердечно-сосудистого континуума цель назначения препаратов этой группы — снижение гиперактивности САС и устранение патофизиологических ее проявлений.

Блокаторы β-адренорецепторов обладают также рядом других благоприятных эффектов на сердечно-сосудистую систему:

  • антигипертензивным действием в результате угнетения высвобождения ренина, образования ангиотензина ІІ и альдостерона вследствие блокирования β1-адренорецепторов в юкстагломерулярных клетках почек, блокады пресинаптических α-адренорецепторов и снижения центральной вазомоторной активности;
  • антиишемическим действием, обусловленным уменьшением потребности миокарда в кислороде вследствие снижения ЧСС, сократимости миокарда и уровня систолического АД;
  • способностью вызывать обратное ремоделирование ЛЖ (уменьшать его размеры и увеличивать ФВ);
  • антиаритмическим эффектом вследствие уменьшения спонтанной импульсации эктопических водителей ритма, замедления проведения и повышения рефрактерного периода атриовентрикулярного узла;
  • другими механизмами: способностью ограничивать апоптоз кардиомиоцитов, угнетать агрегацию тромбоцитов, снижать механическую нагрузку на бляшку, восстанавливать чувствительность β-адренорецепторов, снижать экспрессию миокардиальных генов, проявлять антиоксидантные свойства и угнетать пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов.

В соответствии с рекомендациями ESC (2016), для лечения больных ХСН рекомендованы четыре блокатора β-адрено­рецепторов: бисопролол, карведилол, метопролола сукцинат CR/XR и небиволол, эффективность и безопасность которых в лечении больных ХСН доказана результатами крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ) с твердыми конечными точками (табл. 2).

Таблица 2. РКИ по изучению выживаемости больных ХСН, применявших блокаторы β-адренорецепторов

Исследование Дизайн исследования* Результат
Бисопролол
CIBIS (The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study, 1994) Интервенционное РКИ с участием 641 больного ХСН III–IV функционального класса (ФК) по NYHA.

Оценка эффективности и безопасности применения бисопролола (доза после титрации — 5 мг/сут) дополнительно к традиционной терапии

Снижение относительного риска (ОР) смертности:

  • пациентов с дилатационной кардиомиопатией на 53%;
  • пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), на 47%;
  • пациентов с ЧСС >80 уд./мин на 42%;
  • общей смертности на 21% (недостоверно);
  • госпитализации на 34%
CIBIS II (The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II, 1999) Интервенционное РКИ с участием 2647 больных ХСН, резистентной к традиционной терапии.

Оценка эффективности и безопасности дополнительного назначения бисопролола (доза после титрации — 10 мг/сут)

Снижение ОР смерти:

  • от всех причин на 34%;
  • внезапной смерти на 44%;
  • госпитализации по поводу ХСН на 32%
CIBIS III** (Willenheimer R. et al., 2005) Интервенционное РКИ с участием 1010 пациентов с систолической ХСН.

Сравнительная оценка эффективности начальной монотерапии бисопрололом (целевая доза — 10 мг/сут) или эналаприлом (целевая доза — 20 мг/сут)

Снижение в группе монотерапии бисопрололом по сравнению с монотерапией эналаприлом ОР смерти:

  • при монотерапии на 28%;
  • к концу 19-го года наблюдения — на 31%
Карведилол
US Carvedilol Programme (Packer M., Xolucci W.S., 1996) Интервенционное РКИ с участием 1094 больных ХСН II–IV ФК по NYHA и ФВ ЛЖ <35%.

Оценка эффективности и безопасности применения карведилола (доза после титрации — 50 мг/сут) дополнительно к традиционной терапии

Снижение ОР:

  • общей смерти на 65%;
  • риска прогрессирования ХСН на 48%;
  • госпитализации на 27%
Australia — New Zealand Carvedilol Trial (1997) Интервенционное РКИ с участием 415 больных ХСН II–IV ФК по NYHA.

Оценка эффективности и безопасности применения карведилола (доза после титрации — 50 мг/сут) дополнительно к традиционной терапии

Снижение ОР развития комбинированной конечной точки «смерть или госпитализация» на 28%
COPERNICUS (Packer M. et al., 2002) Интервенционное РКИ с участием 289 больных ХСН IV ФК по NYHA.

Оценка эффективности и безопасности применения карведилола (доза после титрации — 50 мг/сут) дополнительно к традиционной терапии

Снижение ОР общей смерти на 35%
CAPRICORN (Domingues L.J. et al., 1999) Интервенционное РКИ с участием 1959 пациентов с дисфункцией ЛЖ вследствие ИМ.

Оценка эффективности и безопасности применения карведилола (доза после титрации — 50 мг/сут) дополнительно к традиционной терапии

Снижение ОР:

  • общей смерти на 23%;
  • смерти или госпитализации на 8%;
  • внезапной смерти на 26%;
  • сердечно-сосудистой смерти на 25%;
  • развития ИМ без летального исхода на 41%
PRECISE

(Packer M., Xolucci W.S., 1996)

Интервенционное РКИ с участием 278 пациентов с умеренной и тяжелой ХСН (ФВ ЛЖ 31–35%).

Оценка эффективности и безопасности применения карведилола (доза после титрации — 50–100 мг/сут) дополнительно к традиционной терапии**

Снижение ОР:

  • смерти или госпитализации на 39%;
  • риска госпитализации на 46%
MOCHA

(Bristow M.R. et al., 1996)

Интервенционное РКИ с участием 345 пациентов с умеренной и тяжелой ХСН.

Оценка эффективности и безопасности применения карведилола (доза после титрации — 12,5–50 мг/сут) дополнительно к традиционной терапии**

Снижение ОР:

  • смерти или госпитализации на 49%;
  • риска смерти на 73%;
  • госпитализации по поводу сердечно-сосудистых осложнений на 45%
Метопролола сукцинат CR/XL
RESOLVD (McKelvie R.S. et al., 1999) Интервенционное РКИ с участием 768 больных с ХСН II–III ФК по NYHA.

Оценка эффективности и безопасности применения метопролола (доза после титрации — 200 мг/сут) дополнительно к традиционной терапии

Снижение ОР смерти на 54%
MERIT HF

(1999)

Интервенционное РКИ с участием 3991 больного ХСН II–IV ФК по NYHA.

Оценка эффективности и безопасности применения метопролола (доза после титрации — 100 мг/сут) дополнительно к традиционной терапии

Снижение ОР:

  • общей смерти на 34%;
  • кардиальной смерти на 38%;
  • внезапной смерти на 41%;
  • смерти вследствие прогрессирования ХСН на 49%
Небиволол
SENIORS

(Flather M.D., Shibata M.C., 2005)

Интервенционное РКИ с участием 1342 больных ХСН в возрасте >70 лет (ФВ ЛЖ <35% на протяжении 6 мес или госпитализация в связи с декомпенсацией ХСН на протяжении 12 мес).

Оценка эффективности и безопасности применения небиволола (доза после титрации — 10 мг/сут) дополнительно к традиционной терапии

Снижение ОР достижения комбинированной конечной точки «общая смерть или госпитализация в связи с сердечно-сосудистой причиной» на 14%.

Снижение ОР смерти недостоверно

*Дизайн исследований (кроме исследования CIBIS III) предусматривал назначение блокатора β-адренорецепторов на фоне терапии иАПФ и диуретиком; **дизайн исследования предусматривал сравнение выживаемости больных ХСН при начале лечения с монотерапии бисопрололом или монотерапии эналаприлом.

Анализ результатов РКИ свидетельствует, что по влиянию на клиническую эффективность и безопасность три блокатора β-адренорецепторов, разрешенные к применению для лечения больных с ХСН еще в 2001 г. (бисопролол, карведилол и метопролола сукцинат), отличаются незначительно. Также незначительно отличаются эти три препарата по влиянию на выживаемость больных ХСН в зависимости от пола, возраста, тяжести течения синдрома, наличия сопутствующих заболеваний (табл. 3). Их применение независимо от пола способствует снижению на 31–39% ОР смерти у пациентов с высокими ФК ХСН, лиц пожилого возраста (в среднем на 31%).

Таблица 3. Влияние блокаторов β-адренорецепторов на выживаемость больных ХСН в зависимости от пола, возраста, тяжести течения синдрома и сопутствующей патологии (Сидорова Л.Л., 2007)

Исследование Результаты анализа в специальных группах
Женщины Пожилой возраст Тяжелая ХСН
(III–IV ФК по NYHA)
Сопутствующая патология
Cibis II

(бисопролол)

ОР смерти ниже на 36% Снижение у больных в возрасте >71 года ОР:

  • общей смертности или госпитализации на 20%;
  • смерти на 31%
Снижение ОР смерти на 31%, сопоставимое с результатом в общей группе Снижение ОР смерти в одинаковой степени выражено в общей группе, у больных сахарным диабетом, при наличии патологии почек
COPERNICUS

(карведилол)

Различия в зависимости от пола отсутствовали Достоверное снижение ОР смерти от всех причин больных в возрасте >65 лет Снижение ОР смерти на 35%, сопоставимое с результатом в общей группе Данные не определены
MERIT HF

(метопролола сукцинат)

Различия в зависимости от пола отсутствовали Достоверное снижение ОР смерти от всех причин больных в возрасте >69 лет Снижение ОР смерти на 39%, сопоставимое с результатом в общей группе Влияние на конечную точку не зависит от наличия АГ
SENIORS

(небиволол)

Достоверное влияние на конечную точку только в подгруппе женщин Достоверное снижение ОР достижения конечной точки «смерть и госпитализация» у больных в возрасте 70–75 лет Снижение ОР смерти недостоверное независимо от ФВ ЛЖ (≤35 или ≥35%) Данные не выявлены

Тем не менее наличие различий в дизайне РКИ, в которых принимали участие эти три блокатора β-адренорецепторов, позволяют говорить о некоторых различиях их доказательных баз. Анализ результатов РКИ в специальных группах продемонстрировал, что наличие коморбидности не снижает влияния на выживаемость больных ХСН при наличии:

  • артериальной гипертензии (АГ) (исследование MERIT-HF с метопролола сукцинатом CR/XL);
  • сахарного диабета и патологии почек (исследование CIBIS II с бисопрололом);
  • ИМ в анамнезе (исследование CAPRICORN с карведилолом).

Совсем иные результаты получены в исследовании SENIORS в подгруппах пациентов, принимавших небиволол. Дополнительное применение этого блокатора β-адренорецепторов оказало достоверное влияние только на комбинированную конечную точку «смерть или госпитализация» и только в подгруппах женщин и пациентов в возрасте 70–75 лет. Достоверное влияние на ОР смерти отсутствовало во всех возрастных подгруппах и подгруппах пациентов с величиной ФВ ЛЖ >35 или <35%.

Таким образом, имеющиеся данные литературы и результаты крупных РКИ с твердыми конечными точками дают возможность говорить о том, что ни один из трех «традиционных» в терапии ХСН блокаторов β-адренорецепторов (бисопролол, карведилол, метопролола сукцинат) не имеет существенных преимуществ в показателях эффективности и выживаемости, однако эти препараты несколько отличаются профилем коморбидности и влиянием на прогноз при наличии сахарного диабета и патологии почек (бисопролол), АГ (метопролола сукцинат) и после перенесенного ИМ (карведилол).

Попытки найти «лучший» блокатор β-адренорецепторов для лечения больных ХСН привели к пересмотру результатов основных масштабных РКИ по применению блокаторов β-адренорецепторов при ХСН (РКИ CIBIS-II, COPERNICUS и подгруппы SENIORS-SHF по сравнению со стратифицированными подгруппами из исследования MERIT-HF — MERIT-HFс), проведенному J. Wikstrand и соавторами (2014). В этом пересмотре проведена оценка влияния бисопролола, метопролола сукцината CR/XL, карведилола и небиволола у сопоставимых пациентов на показатели:

  • общей смертности;
  • смертности от всех причин или госпитализации по сердечно-сосудистым причинам (время до первого события);
  • смертности от всех причин или госпитализации по поводу ХСН;
  • переносимости (частота случаев отмены лечения).

Согласно результатам этого исследования, ежегодные показатели смертности в группах плацебо и блокаторов β-адрено­рецепторов составили:

  • в РКИ CIBIS-II (n=2647) 13,2% в сравнении с 8,8% (снижение ОР 34%, 95% доверительный интервал (ДИ) 19–46%; р<0,0001);
  • в РКИ MERIT-HFс (n=2002) 14,8% в сравнении с 8,6% (снижение ОР 42%, 95% ДИ 24–56%; р<0,0001);
  • в РКИ COPERNICUS (n=2289) 19,7% в сравнении с 12,8% (снижение ОР 35%, 95% ДИ 19–48%; р=0,0014);
  • в РКИ MERIT-HFс (n=795) 19,1% в сравнении с 11,7% (снижение ОР 39%, 95% ДИ 11–58%; р=0,0086);
  • в РКИ SENIORS-SHF (n=1359) 11,3% в сравнении с 9,7% (снижение ОР 16%; недостоверно).
  • в РКИ MERIT-HFс (n=985) 14,8% в сравнении с 10,1% (снижение ОР 32%, 95% ДИ 2–53; р=0,038).

Результаты исследования переносимости препаратов в этом пересмотре показали, что частота прекращения приема блокаторов β-адренорецепторов в стратифицированных по MERIT-HF подгруппах РКИ COPERNICUS (карведилол) и CIBIS-II (бисопролол) была ниже, чем в соответствующих группах плацебо. Однако в РКИ SENIORS-SHF частота отмены небиволола и плацебо была одинакова.

Результаты этого пересмотра подтвердили одинаковую эффективность и переносимость бисопролола, карведилола и метопролола сукцината CR/XL, их сопоставимость у пациентов с систолической ХСН, независимо от ФК по NYHA или величины ФВ ЛЖ. Небиволол оказался менее эффективным и переносился хуже (Wikstrand J. et al., 2014).

При назначении блокаторов β-адренорецепторов следует учитывать, что рекомендованные для лечения больных ХСН представители группы имеют существенные фармакодинамические и фармакокинетические отличия (табл. 4).

Таблица 4. Фармакокинетические свойства блокаторов β-адренорецепторов (Reiter M.J., 2004)

Препарат β1-селективность Биодоступность, % Абсорбция, % Связь с белками, % Липофильность Период полувыведения, ч
Бисопролол +3 80 >90 30 + 9–12
Карведилол* 0 25–35 98–99 ++ 6–10
Метопролол +2 40–50 >95 10 ++ 3–4
Небиволол* +4 85–95 >95 95 ++ 14–24

*Препараты с дополнительными вазодилатирующими свойствами.

Блокаторы β-адренорецепторов отличаются (Vintila M.M., 2005):

  • селективностью (способностью избирательно блокировать β1-адренорецепторы миокарда);
  • наличием дополнительных свойств, в первую очередь вазодилатирующих;
  • собственной симпатомиметической активностью;
  • продолжительностью действия.

Обладающие доказанной эффективностью и безопасностью при лечении больных ХСН блокаторы β-адренорецепторов относятся к разным группам:

  • бисопролол — кардиоселективный, без внутренней симпатомиметической активности, амфофильный (растворяющийся в жирах и воде) препарат;
  • карведилол — некардиоселективный (блокирует не только β1— и β2-, но и α-адренорецепторы), липофильный блокатор β-адренорецепторов без внутренней симпатомиметической активности с дополнительными вазодилатирующими свойствами;
  • метопролола сукцинат — кардиоселективный, липофильный, без внутренней симпатомиметической активности препарат;
  • небиволол — кардиоселективный, липофильный, без внутренней симпатомиметической активности блокатор β-адрено­рецепторов с дополнительными вазодилатирующими свойствами.

Антигипертензивная активность неселективных и β1-селек­тивных блокаторов β-адренорецепторов практически одинакова, однако β1-селективные препараты лучше переносятся пациентами и имеют меньше побочных эффектов.

Выделяют три подтипа адренорецепторов:

  • β1-адренорецепторы, расположенные в сердце. Через них реализуется стимулирующее влияние катехоламинов на сердце — влияние на ЧСС, сократимость и проводимость миокарда (положительные хроно-, дромо-, батмо-, инотропный эффекты); β1-селективные блокаторы более безопасны у пациентов с обструктивными заболеваниями легких и в меньшей степени влияют на липидный спектр крови и метаболизм глюкозы;
  • β2-адренорецепторы, расположенные преимущественно в бронхах, гладкомышечных клетках сосудистой стенки, скелетных мышцах, поджелудочной железе. Стимуляция этих рецепторов приводит к дилатации бронхов, сосудов, релаксации гладких мышц и секреции инсулина;
  • β3-адренорецепторы, расположенные преимущественно на мембранах адипоцитов. Участвуют в липолизе и термогенезе.

Со способностью блокаторов β-адренорецепторов блокировать β1-адренорецепторы миокарда связывают положительные эффекты блокаторов β-адренорецепторов, со способностью блокировать β2-адренорецепторы — их побочные эффекты (бронхоспазм, сужение периферических сосудов). Преимуществом кардиоселективных блокаторов β-адренорецепторов (бисопролол, метопролола сукцинат, небиволол) является отсутствие при их применении в обычных дозах побочных эффектов вследствие блокады β2-адренорецепторов — бронхоспазма, синдрома Рейно, нарушений углеводного и липидного обменов и др. (Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е., 2004). Тем не менее необходимо иметь в виду, что степень кардиоселективности неодинакова у различных представителей группы (см. табл. 4) и может снижаться или полностью исчезать при применении препаратов в высоких дозах.

Обычно самым селективным блокатором β-адренорецепторов называют небиволол. Такой вывод базируется на широко растиражированных данных А. van deVater и соавторов (1988), полученных в эксперименте с изолированными тканями подопытных животных (оценка β-адренергического ответа в правом предсердии (β1) и в трахеальной (β2) ткани морских свинок при помощи анализа Шильдса), свидетельствующих о 293-кратной β1-селективности небиволола. Однако анализ данных литературы, посвященных β1-селективности блокаторов β-адренорецепторов, позволил выявить интересные факты. Результаты экспериментального исследования, выполненного практически в это же время на более современной научной базе (опять же с использованием тканей экспериментальных животных), продемонстрировали значительно меньшую селективность небиволола: 48–55-кратную — в исследовании с радиолигандами на β1-адренорецепторах легочной ткани кроликов и β2-адренорецепторах легких крыс (Pauwels P.J. et al., 1989). Чуть позже эта группа авторов в исследовании с радиолигандами на CHO-клетках, содержащих человеческие β1— и β2-адренорецепторы, показала всего лишь 10-кратную β1-селективность небиволола (Рauwels P.J. et al., 1991).

Результаты исследования, проведенного Maack C. et al. (2001), поставили под вопрос β1-селективность небиволола в мио­карде человека. Согласно результатам исследования, проведенного этими исследователями, β1-селективность небиволола в миокарде человека оказалась 2–4-кратной (критерий неселективности), а в клетках COS-7, содержащих человеческие β1— и β2-адрено­рецепторы, — лишь 3-кратной. Изучаемая в этом исследовании β1-селективность другого блокатора β-адренорецепторов — бисопролола — в миокарде человека была 16–20-кратной, а в клетках COS-7 — 7–15-кратной и значительно превышала показатели селективности небиволола. В этом исследовании β1-селективность обоих блокаторов β-адренорецепторов изучали с использованием радиоактивно меченного лиганда йодоцианопиндолола в изолированной ткани трабекулы из правого предсердия человека, полученной в ходе операции шунтирования на открытом сердце, и на препаратах мышечных полосок из ЛЖ, полученных в ходе операций по трансплантации сердца.

Эти данные вызывают необходимость более пристального внимания к исследованиям, посвященным β1-селективности небиволола.

Именно с высокой β1-селективностью бисопролола связывают клиническую эффективность этого препарата у больных с ХСН и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). В РКИ M. Lainscak и соавторов (2011) проведена сравнительная оценка эффективности бисопролола и карведилола (блокатор β1-, β2— и α-адренорецепторов) у больных ХСН. ХОБЛ часто сопровождает ХСН и является ключевым фактором как недостаточного назначения, так и недостаточной дозы блокаторов β-адренорецепторов у таких пациентов. В указанном исследовании рандомизированы 63 пациента (81% мужчин) в возрасте 73±9 лет с ХСН легкой/умеренной степени (ФВ ЛЖ в среднем — 33±7%) и ХОБЛ (у 76% II стадия, согласно классификации Глобальной инициативы по борьбе с ХОБЛ). Оценивали динамику показателей внешнего дыхания, данные электрокардиограммы в 12 отведениях и уровень N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NТ-МНУП).

Целевую дозу переносили нормально 49% пациентов (56% — в группе бисопролола, 42% — в группе карведилола). У 19 (30%) пациентов развились неблагоприятные события в период наблюдения (19% — в группе бисопролола, 42% — в группе карведилола; p=0,045). Оба препарата снижали ЧСС — бисопролол с 75±14 до 68±10 за 1 мин (p=0,007); карведилол — с 78±14 до 72±12 за 1 мин (p=0,016) и не оказывали влияния на уровень NТ-МНУП. Объем форсированного выдоха за 1 с достоверно увеличился в группе бисопролола (с 1561±414 до 1698±519 мл; p=0,046) и не изменился в группе карведилола (исходная величина 1704±484, к концу исследования — 1734±548 мл; p=0,44). Результаты этого РКИ продемонстрировали преимущества бисопролола перед карведилолом у больных ХСН при наличии ХОБЛ — способность улучшать состояние функции внешнего дыхания и меньшее количество побочных реакций. Инициация и титрование дозы блокаторов β-адренорецепторов у пациентов с коморбидностью ХСН и ХОБЛ при применении бисопролола возможно у 87%, достижение целевой — у 49% пациентов.

Таким образом, анализ доказательной базы блокаторов β-адренорецепторов, рекомендованных ESC (2016) для лечения больных ХСН, свидетельствует об отсутствии существенных различий в показателях эффективности и безопасности трех представителей класса — бисопролола, карведилола и метопролола сукцината CR/XL. Однако наличие различий в дизайне исследований, в которых изучали эти препараты, свидетельствуют о некоторых их различиях при коморбидности. Доказательства сохранения эффективности и безопасности в особых группах пациентов с ХСН имеют:

  • бисопролол — при наличии сахарного диабета и поражения почек, ХОБЛ;
  • карведилол — у пациентов, перенесших ИМ;
  • метопролола сукцинат CR/XL — у пациентов с АГ.

Согласно руководству ESC (2016), всем симптомным больным со стабильной ХСН и сниженной ФВ ЛЖ рекомендовано назначение блокаторов β-адренорецепторов дополнительно к иАПФ. Такая рекомендация обусловлена тем, что практически во всех крупных РКИ эффективность и безопасность блокаторов β-адрено­рецепторов изучали на фоне приема иАПФ. Исключение составляет исследование CIBIS III, в котором показана безопасность инициации лечения больных ХСН бисопрололом (Willenheimer R. et al., 2005). В этом РКИ отмечено, что частота госпитализации в группах больных, терапия которых начата бисопрололом или эналаприлом, статистически не различается, однако смертность в группе пациентов, у которых проводили монотерапию бисопрололом, на 28% ниже, чем в группе больных, получавших монотерапию эналаприлом. Тем не менее это исследование не стало основанием для рекомендации начинать терапию больных ХСН с блокаторов β-адрено­рецепторов, так как результаты исследования CIBIS III не позволили выделить группы пациентов, лечение которых следует начинать иАПФ или блокатором β-адренорецепторов — выживаемость больных ХСН в специальных группах была одинаковой. Исключение составил только показатель ФВ ЛЖ: при его величине <28% эффективнее оказалась монотерапия бисопрололом, а при ≥28% — монотерапия эналаприлом.

Список использованной литературы

Получено 13.04.2018
UA-NP-CONC-PUB-042018-001

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.