Біоеквівалентність лікарського засобу Превентор (розувастатин), таблетки, вкриті плівковою оболонкою, референтному лікарському засобу Крестор (розувастатин), таблетки, вкриті плівковою оболонкою, за результатами рандомізованого перехресного клінічного дослідження у здорових добровольців

0 9

Резюме. Мета — у порівняльному рандомізованому перехресному з чотирма періодами і двома послідовностями (за схемою TRTR/RTRT) клінічному дослідженні за участю здорових добровольців довести біоеквівалентність тестового лікарського засобу Превентор, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг розувастатину, виробництва ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця» (Україна), референтному лікарському засобу Крестор, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг розувастатину, виробництва «АстраЗенека ЮК Лімітед» (Велика Британія). Об’єкт і методи дослідження. Добровольці чоловічої та жіночої статі одноразово натще приймали тестовий та референтний лікарський засіб у дозі 20 мг розувастатину (80 мг розувастатину протягом усього дослідження). Зразки крові відбирали впродовж 72 год. Кількісне визначення розувастатину в плазмі крові добровольців проводили методом високоефективної рідинної хроматографії з тандемним мас-селективним детектуванням. Результати. В аналіз фармакокінетичних показників включено дані 30 здорових добровольців. Середні значення Сmax для тестового лікарського засобу Превентор та референтного лікарського засобу Крестор становили 17,055±12,555 і 16,968±11,192 нг/мл, а середні значення AUC0–t — 128,745±67,100 і 130,877±68,342 нг‧год/мл відповідно. Межі 90% довірчих інтервалів для відношення геометричних середніх значень Cmax (91,19–105,53%) та AUC0–t (93,67–104,79%) для лікарського засобу Превентор та Крестор відповідали попередньо встановленому критерію прийнятності (80,00–125,00%). Усього 6 побічних явищ виявили у 4 добровольців. Побічні явища мали маловірогідний чи сумнівний зв’язок із застосуванням досліджуваного лікарського засобу і розцінені як несерйозні. Висновки. Доведено біоеквівалентність генеричного лікарського засобу Превентор, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг розувастатину, референтному лікарському засобу Крестор, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг розувастатину. Обидва лікарські засоби характеризувалися хорошою переносимістю при одноразовому (у рамках кожного періоду) пероральному застосуванні натще.

УДК 615.038+615.453.6+615.22+615.272.4

Вступ

Зростання рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) у крові є фактором ризику ішемічної хвороби серця (ІХС), що пов’язано з їх визначальною роллю в розвитку й прогресуванні атеросклерозу (Roger V.L. et al., 2011; Morris P.B. et al., 2014). Тому в настановах із профілактики та лікування серцево-судинних захворювань (ССЗ) дотримання цільових значень рівня ліпідів крові, особливо ХС ЛПНЩ, ідентифіковано як ключовий підхід щодо зниження серцево-судинного ризику (Fedder D.O. et al., 2002; Grundy S. et al., 2002; Lewis S.J., 2011; Reiner Z. et al., 2011; Morris P.B. et al., 2014).

На сьогодні статини включено в терапію першої лінії для профілактики ССЗ (Jellinger P.S. et al., 2017). Статини блокують ранній етап біосинтезу холестерину в гепатоцитах, підвищують у цих клітинах експресію рецепторів до ЛПНЩ і внаслідок цього інтенсифікують захоплення печінкою цього класу атерогенних ліпопротеїнів з плазми крові (Endo A., 2010; McFarland A.J. et al., 2014).

Розувастатин — один із найбільш вивчених статинів, який застосовують у клінічній практиці вже понад 15 років. У дозах 5–40 мг/добу розувастатин знижує рівень ХС ЛПНЩ на 46–55%, що вище ніж для інших статинів в еквівалентній дозі. Більш висока фармакологічна активність розувастатину розглядається як певна перевага порівняно з іншими представниками цієї групи препаратів з огляду на достатньо низьку біодоступнісь статинів. Проміжок часу, впродовж якого концентрація розувастатину в плазмі крові знижується вдвічі (період напіввиведення — T½), становить 19 год, що дозволяє застосовувати цей лікарський засіб один раз на добу (Pappa E. et al., 2019).

Незважаючи на те що в Україні ІХС займає провідне місце у структурі смертності населення, коли майже кожен 2-й українець (46%) помирає від ІХС, у нашій країні недостатньо уваги приділяють запобіганню несприятливих наслідків ССЗ (Теренда Н.О., 2015; Гандзюк А.В. та співавт., 2017).

Клінічні дані свідчать, що зростання рівня ХС ЛПНЩ на 10% супроводжується зростанням ризику розвитку ІХС на 20%, тому статини, які є засобами, що ефективно знижують рівень ХС ЛПНЩ, мають ключову роль у веденні пацієнтів із коронарним атеросклерозом (Wood D. et al., 1998). Для підвищення доступності сучасних лікарських засобів з метою запобігання і лікування ССЗ ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця» розроблено генеричний аналог оригінального лікарського засобу розувастатину — Превентор, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 10 та 20 мг розувастатину.

Відповідно до сучасних вимог щодо реєстрації лікарських засобів у країнах зі строгою регуляторною системою у сфері контролю над обігом лікарських засобів, до яких належить Україна, одним із ключових доказів ефективності та безпеки генеричного лікарського засобу в твердій лікарській формі (у тому числі таблетках) є підтвердження його біоеквівалентності оригінальному (референтному) лікарському засобу in vivo у клінічному дослідженні за участю здорових добровольців (МОЗ України, 2005; EMA, 2010; СТ-Н МОЗУ 42-7.2:2018).

Важливим практичним результатом підтвердження біоеквівалентності генеричного лікарського засобу референтному лікарському засобу є можливість екстраполювати доведену за даними доклінічних і клінічних досліджень ефективність та безпеку референтного лікарського засобу на генеричний лікарський засіб. Відповідно, за умов доведення біоеквівалентності ефективність та безпека цих лікарських засобів по суті однакові.

Мета клінічного дослідження — довести біоеквівалентність лікарського засобу Превентор, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг розувастатину, виробництва ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця» (Україна), референтному лікарському засобу Крестор, таб­летки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг розувастатину, виробництва «АстраЗенека ЮК Лімітед» (Велика Британія), шляхом порівняльного вивчення їх біодоступності при одноразовому прийомі натще здоровими добровольцями.

Об’єкт і методи дослідження

Клінічне дослідження з оцінки біоеквівалентності проведено відповідно до чинного законодавства України (Верховна Рада України, 1996; МОЗ України, 2005; 2009; СТ-Н МОЗУ 42-7.0:2008; СТ-Н МОЗУ 42-6.0:2008; СТ-Н МОЗУ 42-7.1:2016), міжнародних рекомендацій (OECD, 2004; WHO TRS № 937, 2006; EMA, 2010; 2015; 2016; European Commission, 2013; ICH, 2016) та етичних принципів Гельсінської декларації (Всемирная медицинская ассоциация, 1964). Спонсор дослідження — ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця».

Досліджувані лікарські засоби

Для проведення дослідження тестовий (Т) лікарський засіб Превентор, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг розувастатину (у вигляді розувастатину кальцію), надано компанією ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця». Превентор вироб­ляється відповідно до міжнародного стандарту Належної виробничої практики (GMP), і його зареєстровано для медичного застосування в Україні (Наказ МОЗ України від 05.07.2019 р. № 1554).

Як референтний (R) лікарський засіб у дослідженні використано Крестор, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг розувастатину (у вигляді розувастатину кальцію), виробництва «АстраЗенека ЮК Лімітед» (Велика Британія).

Згідно з протоколом лікарські засоби приймали одноразово натще, після щонайменше 10-годинного голодування, у разовій дозі 20 мг розувастатину (1 таблетка).

Суб’єкти дослідження

Клінічна частина дослідження проведена в ТОВ «КДЦ «Фармбіотест» (Україна). Для участі в дослідженні запросили 42 добровольці чоловічої та жіночої статі віком 18–55 років. Після надання інформованої згоди на участь у дослідженні та перевірки на відповідність критеріям включення/невключення 30 здорових добровольців продовжили участь у дослідженні. У ході випробування режим харчування та фізичної активності добровольців було стандартизовано.

Дизайн дослідження

Дизайн дослідження — порівняльне рандомізоване перехресне з чотирма періодами і двома послідовностями (за схемою TRTR/RTRT) з осліпленням аналітичного етапу клінічне дослідження. Схематично дизайн дослідження представлено на рис. 1.

Рис. 1. Дизайн дослідження з доведення біоеквівалентності лікарського засобу Превентор референтному лікарському засобу Крестор

Тут і далі: ДІ — довірчий інтервал; Т — тестовий лікарський засіб Превентор; R — референтний лікарський засіб Крестор.

Після проходження скринінгу та рандомізації у І період дослідження кожен здоровий доброволець натще одноразово прийняв 1 таблетку лікарського засобу Превентор (тестовий лікарський засіб «Т») або 1 таблетку лікарського засобу Крестор (референтний лікарський засіб «R»). Після періоду «відмивання» кожен доброволець, який у І період отримав лікарський засіб «Т», у ІІ період прийняв 1 таблетку лікарського засобу «R», а кожен доброволець, який у І період отримав лікарський засіб «R», у ІІ період — 1 таблетку лікарського засобу «Т». У ІІІ і ІV періоди кожний доброволець відповідно до протоколу отримував той самий лікарський засіб, що й у І і ІІ періоди відповідно (див. рис. 1).

Таким чином, упродовж усього дослідження сумарно за 4 періоди кожний доброволець прийняв 80 мг (4 таблетки) розувастатину. Загальна тривалість дослідження для кожного добровольця не перевищувала 61 день, включаючи скринінг, І період дослідження, період «відмивання», ІІ період дослідження, період «відмивання», ІІІ період дослідження, період «відмивання», ІV період дослідження та заключний візит.

Аналітична частина дослідження

Для того щоб оцінити фармакокінетичні параметри, у кожного здорового добровольця у рамках кожного періоду випробування відібрано 21 пробу крові впродовж 72 год.

Аналітичну частину дослідження та статистичну обробку фармакокінетичних даних проведено в біоаналітичній лабораторії ТОВ «Квінта-Аналітика» (QUINTA-ANALYTICA s.r.o., Прага, Чеська Республіка). Діяльність цієї лабораторії здійснюється згідно з вимогами Належної лабораторної практики (GLP), що підтверджує сертифікат, виданий чеським регуляторним органом (SUKL). Кількісне визначення розувастатину в плазмі крові кожного здорового добровольця проводили методом високоефективної рідинної хроматографії з тандемним мас-селективним детектуванням. При цьому нижня межа кількісного визначення розувастатину в зразках плазми крові становила 0,050 нг/мл. Метод валідовано згідно з міжнародними та українськими рекомендаціями (Жукова Н.А. и соавт., 2013; EMA, 2015).

Статистичний аналіз

У ході статистичного аналізу фармакокінетичних даних побудовано індивідуальні графіки залежності концентрації розувастатину від часу у вихідних і логарифмічно перетворених одиницях. На основі отриманих експериментальних даних визначено такі параметри фармакокінетики (ФК): максимальну концентрацію (Cmax) розувастатину, час досягнення максимальної концентрації (Tmax), площу під фармакокінетичною кривою з моменту прийому лікарського засобу до останньої точки, що визначається (AUC0–t), площу під фармакокінетичною кривою з моменту прийому лікарського засобу до нескінченності (AUC0–∞), константу швидкості елімінації (Kel) та T½. Для показників Cmax, AUC0–t, AUC0–∞ виконано багатофакторний дисперсійний аналіз, що ґрунтувався на змішаній моделі.

Для оцінки біоеквівалентності тестового лікарського засобу Превентор, таб­летки, вкриті плівковою оболонкою, референтному лікарському засобу Крестор, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, розраховано 90% ДІ відношення геометричних середніх значень показників Cmax та AUC0–t. Лікарські засоби вважали біоеквівалентними, якщо верхня і нижня межі зазначених ДІ знаходилися в діапазоні 80,00–125,00% (ЕМА, 2010; СТ-Н МОЗУ 42-7.2:2018).

Статистичну обробку фармакокінетичних даних виконано за допомогою програмного забезпечення «WinNonlin Professional» («Pharsight Corporation», США), «SAS®» («SAS Institute Inc.», США) і «Microsoft Excel 2007» («Microsoft Corporation», США).

Оцінка переносимості та безпеки

Переносимість досліджуваних лікарських засобів оцінювали на основі даних, отриманих шляхом реєстрації побічних реакцій/побічних явищ (ПР/ПЯ), та результатів фізикального і лабораторно-інструментального обстежень.

Результати та їх обговорення

Дослідження розпочато після затвердження Міністерством охорони здоров’я України (наказ МОЗ України від 08.08.2018 р. № 1465) та схвалення Комісії з питань етики при ТОВ «КДЦ «Фармбіотест».

До скринінгу 42 добровольці підписали інформовану згоду на участь у дослідженні. За результатами скринінгу 30 здорових добровольців відповідали всім критеріям включення/невключення (середній вік (M±SD) — 29,30±6,65 року). Повністю завершили дослідження 29 здорових добровольців, один відмовився від участі в дослідженні під час IV періоду (після відбору 18 проб крові з 21). Розподіл добровольців у ході дослідження представлено на рис. 2.

Рис. 2. Розподіл добровольців у дослідженні з доведення біоеквівалентності лікарського засобу Превентор референтному лікарському засобу Крестор

Оцінка біоеквівалентності

До аналізу фармакокінетики включено дані 30 добровольців. За результатами визначення індивідуальних концентрацій розувастатину в плазмі крові добровольців після прийому тестового і референтного лікарському засобу у всіх чотирьох періодах дослідження отримано такі усереднені криві залежності «концентрація — час» (рис. 3).

Рис. 3. Усереднені криві залежності «концентрація — час» для генеричного лікарського засобу Превентор та референтного лікарського засобу Крестор у кожній точці забору зразків крові (n=60)

На базі індивідуальних концентрацій розувастатину в плазмі крові добровольців розраховано основні фармакокінетичні параметри та другорядні параметри, які додатково підтверджують біоеквівалентність лікарського засобу (табл. 1).

Таблиця 1. Фармакокінетичні параметри для розувастатину у здорових добровольців після одноразового прийому генеричного лікарського засобу Превентор та референтного лікарського засобу Крестор (n=60)

Лікарський засіб Сmax, нг/мл
(M±SD)
Tmax, год
(Me (min–max))
AUC0–t,
нг · год/мл (M±SD)
AUC0–∞,
нг · год/мл (M±SD)
Kel, год–1
(M±SD)
T½, год
(Me (min–max))
Превентор 17,055±12,555 4,50 (0,50–6,00) 128,745±67,100 133,773±67,238 0,03843±0,01469 19,34 (7,74–66,21)
Крестор 16,968±11,192 3,50 (1,00–4,50) 130,877±68,342 138,548±71,774 0,03986±0,02391 18,98 (4,64–151,44)

M — середнє значення; SD — стандартне відхилення; Me — медіана; min — мінімальне значення; max — максимальне значення.

Розраховані межі 90% ДІ для відношення геометричних середніх значень Cmax та AUC0–t для лікарських засобів Превентор та Крестор становили 91,19–105,53% та 93,67–104,79% відповідно. Отже, отримані числові значення задовольняють критерій біоеквівалентності (80,00–125,00%) для AUC0–t та Cmax для розувастатину (табл. 2). Межі 90% ДІ для відношення геометричних середніх AUC0–∞ для досліджуваних лікарських засобів (92,18103,78%) також відповідають критерію прийнятності щодо біоеквівалентності.

Таблиця 2. Оцінка 90% ДІ для відмінностей між генеричним лікарським засобом Превентор та референтним лікарським засобом Крестор

n — кількість спостережень, включена в аналіз; LSM — метод найменших квадратів.

Отже, ґрунтуючись на результатах аналізу Cmax та AUC0–t розувастатину, можна зробити висновок, що генеричний лікарський засіб Превентор, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг розувастатину, виробництва ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця», є біоеквівалентним референтному лікарському засобу Крестор, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг розувастатину, виробництва «АстраЗенека ЮК Лімітед» (Велика Британія).

Аналіз переносимості та безпеки

До аналізу переносимості та безпеки включено дані всіх добровольців, які отримали хоча б одну дозу досліджуваного лікарського засобу (n=30). Після прийому здоровими добровольцями досліджуваних лікарських засобів у разовій дозі 20 мг розувастатину зареєстровано 6 випадків ПЯ у 4 добровольців: запаморочення (2 випадки), слабкість (2 випадки), біль у животі (1 випадок) та підшкірний крововилив (1 випадок). Ці ПЯ мали маловірогідний чи сумнівний зв’язок із прийомом досліджуваного лікарського засобу і розцінені як несерйозні, легкого ступеня тяжкості й не вимагали лікування.

За результатами клініко-лабораторного обстеження (загальний аналіз крові, біохімічний аналіз крові, загальний аналіз сечі), фізикального обстеження з визначенням основних вітальних показників (артеріальний тиск, частота пульсу, температура тіла) та електрокардіографії у добровольців не виявлено клінічно значущих відхилень впродовж дослідження.

Отже, аналіз результатів обстеження 30 здорових добровольців свідчить про порівнянну переносимість та безпеку після одноразового прийому лікарського засобу Превентор, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг розувастатину, виробництва ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця» (Україна), і Крестор, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг розувастатину, виробництва «АстраЗенека ЮК Лімітед» (Велика Британія).

Висновки

1. За результатами проведеного з дотриманням міжнародних стандартів клінічного дослідження за участю здорових добровольців доведено біоеквівалентність генеричного лікарського засобу Превентор, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг розувастатину (у вигляді розувастатину кальцію), виробництва ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця», референтному лікарському засобу Крестор, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг розувастатину (у вигляді розувастатину кальцію), виробництва «АстраЗенека ЮК Лімітед» (Велика Британія).

2. За даними клінічного випробування обидва лікарські засоби характеризувалися подібним профілем переносимості та безпеки за умов одноразового прийому здоровими добровольцями натще.

Спонсор дослідження ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця» висловлює подяку співробітникам ТОВ «КДЦ «Фармбіотест» (Україна) та біоаналітичній лабораторії ТОВ «Квінта-Аналітика» (Чеська Республіка) за проведення дослідження та обробку його результатів

Список використаної літератури

Ж.Н. Кравчук, И.Э. Кузнецов, В. Кубеш, Г.В. Цапко, Н.Н. Сотниченко, А.М. Дорошенко

Резюме. Цель — в сравнительном рандомизированном перекрестном с четырьмя периодами и двумя последовательностями (по схеме TRTR/RTRT) клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев доказать биоэквивалентность тестового лекарственного средства Превентор, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг розувастатина, производства ЧАО «Фармацевтическая фирма «Дарница» (Украина), референтному лекарственному средству Крестор, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг розувастатина, производства «АстраЗенека ЮК Лимитед» (Великобритания). Объект и методы исследования. Добровольцы мужского и женского пола однократно натощак принимали тестовое и референтное лекарственное средство в дозе 20 мг розувастатина (80 мг розувастатина на протяжении всего исследования). Пробы крови отбирали в течение 72 ч. Количественное определение розувастатина в плазме крови добровольцев проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-селективным детектированием. Результаты. В анализ фармакокинетических показателей включены данные 30 здоровых добровольцев. Средние значения Cmax для тестового лекарственного средства Превентор и референтного лекарственного средства Крестор составляли 17,055±12,555 и 16,968±11,192 нг/мл, а средние значения AUC0–t — 128,745±67,100 и 130,877±68,342 нг‧ч/мл соответственно. Границы 90% доверительных интервалов для отношения геометрических средних значений Cmax (91,19–105,53%) и AUC0–t (93,67–104,79%) для лекарственного средства Превентор и Крестор соответствовали предварительно установленному критерию биоэквивалентности (80,00–125,00%). Всего 6 побочных явлений отмечены у 4 добровольцев. Побочные явления имели маловероятную или сомнительную связь с приемом исследуемого лекарственного средства и расценены как несерьезные. Выводы. Доказана биоэквивалентность генерического лекарственного средства Превентор, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг розувастатина, референтному лекарственному средству Крестор, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг розувастатина. Оба лекарственных средства характеризовались хорошей переносимостью при однократном (в рамках каждого периода) пероральном применении натощак.

Ключевые слова: биоэквивалентность, розувастатин, таблетки, здоровые добровольцы, генерик, референтное лекарственное средство.

Адреса для листування:
Андрій Михайлович Дорошенко
02093, Київ, вул. Бориспільська, 13
ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця»
E-mail: a.doroshenko@darnitsa.ua

Одержано 05.08.2019

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.