Альтернативная стратегия лечения бактериального менингита

0 9

Резюме. Исследование возможностей применения ДНКазы I

Пневмококковый менингит: проблемы высокой летальности

Бактериальный менингит, вызванный Streptococcus pneumoniae, представляет собой опасное для жизни заболевание, сопровождающееся высоким риском развития неврологических осложнений. Пневмококки являются одними из наиболее не только распространенных, но и смертоносных патогенов, вызывающих развитие бактериального менингита у взрослых и детей. Несмотря на применение антибиотиков и вакцин, показатели смертности от бактериального менингита остаются высокими. Кроме того, появление устойчивых к антибиотикам штаммов и новых серотипов пневмококков еще более усложнило терапию инфекционного заболевания.

Развитие бактериального инфекционного процесса приводит к активации как клеточных, так и внеклеточных компонентов иммунной системы, причем нейтрофилы входят в число первых иммунных клеток, активно преодолевающих гематоэнцефалический барьер и поступающих в очаги инфицирования в центральной нервной системе. Нейтрофилы принимают активное участие в фагоцитозе, продуцируя активные формы кислорода, гипохлорит и высвобождая антимикробные протеины и пептиды посредством дегрануляции. Кроме того, установлено, что нейтрофилы препятствуют проникновению бактерий, секретируя деконденсированную ядерную ДНК, покрытую антимикробными протеинами — так называемыми внеклеточными ловушками нейтрофилов (neutrophil extracellular traps — NET).

Нейтрофильные сети: антибактериальная стратегия иммунореактивности

Продукция NET рассматривается как эволюционно обусловленный врожденный иммунный ответ, направленный на изоляцию и деструкцию микробных патогенов. Синтезированные нейтрофилами катионные белки и протеазы, покрывающие NET, проявляют мощную антимикробную активность против широкого спектра микробных патогенов. Также в недавних исследованиях было продемонстрировано, что короткие фрагменты ДНК, полученные из ДНК-основы NET, могут оказывать бактерицидное действие против Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus. Значимость подобных сетей как антибактериальной стратегии лишь начинает изучаться и, по мнению исследователей вопроса, может зависеть от типа и места инфицирования в организме.

Тем не менее, несмотря на выраженные антибактериальные свойства, избыточная экспрессия NET может выступать неблагоприятным фактором иммунного дисбаланса, что послужило причиной для образного описания данных систем иммунореактивности как «обоюдоострых мечей врожденного иммунитета». NET-компоненты, такие как внеклеточная ДНК и антимикробные белки, включая гистоны и нейтрофильную эластазу, являются провоспалительными компонентами, определяющими тяжесть клинического течения. Наряду с этим более 10 лет назад были описаны механизмы, позволяющие бактериям, включая пневмококки, избегать контролирующего влияния NET. Так, показано, что пневмококки могут избегать NET-опосредованной иммунной агрессии макроорганизма путем деградации секретирующих NET-ДНК нуклеаз или за счет включения положительно заряженного D-аланина в поверхностные липотейхоевые кислоты, что позволяет бактериям отталкивать катионные антимикробные пептиды, связанные с NET. Указанные механизмы позволяют пневмококкам оставаться в ловушке внутри сетей, персистируя и формируя пул для последующей диссеминации из легких в кровоток.

До настоящего времени формирование NET в цереброспинальной жидкости было описано лишь в одном исследовании на свиной модели Streptococcus suis meningitis. Тем не менее наличие нейтрофильных сетей в ликворе пациентов с указанным инфекционным заболеванием не подтверждено.

В новой работе, выполненной учеными отделения инфекционной медицины кафедры клинических наук Лундского университета (Division of Infection Medicine, Department of Clinical Sciences, Lund University, Lund), Швеция, была изучена возможность формирования нейтрофильных сетей в ликворе у пациентов с пневмококковым инфекционном процессом. Также одной из задач исследования стало уточнение функциональной значимости указанного механизма иммунореактивности при бактериальном менингите. Статья по материалам исследования была опубликована в журнале «Nature Communications» 10 апреля 2019 г.

Дизайн исследования и результаты наблюдений

С целью идентификации NET и связанных с нейтрофильными сетями белков в ликворе пациентов с пневмококковым бактериальным менингитом применяли методы иммунофлуоресцентной микроскопии и масс-спектрометрии. Кроме того, в параллельном исследовании пневмококкового менингита на крысах проводился независимый анализ процесса диффузии нейтрофилов с последующим формированием нейтрофильных сетей в цереброспинальной жидкости. По результатам наблюдений было установлено, что присутствие NET в ликворе обусловливает персистенцию пневмококков и последующую диссеминацию в другие органы.

Однако деградация ДНК, ассоциированной с NET, с применением ДНКазы I приводила к ускорению бактериального клиренса из тканей головного мозга, легких, селезенки и крови инфицированных животных. Это было связано с тем, что лечение ДНКазой усиливало окислительный взрыв и фагоцитоз в нейтрофилах, обусловленный пневмококковой инфекцией. Таким образом, полученные данные указывают на то, что формирование нейтрофильных сетей в ликворе на фоне пневмококкового менингита может быть фактором, отягощающим клиническое течение заболевания, тогда как деградация указанных структур, применяя ДНКазу I, активирует бактериальный клиренс из тканей головного мозга.

Клинические перспективы

Резюмируя итоги исследования, авторы отметили, что неуклонный рост бактериальной резистентности к известным антибиотикам определяет острую необходимость поиска альтернативных путей терапии инфекционных заболеваний. Препарат, представленный в данном исследовании, — ДНКаза I — является терапевтическим биологическим продуктом и уже был одобрен для использования в клинической практике. Кроме того, к дополнительным преимуществам данного соединения относятся экономичность и положительные результаты тестирования в отношении широкого спектра бактериальных инфекций. Тем не менее ученые указали на необходимость проведения дополнительных масштабных международных клинических исследований, которые бы позволили с большей точностью оценить потенциал применения ДНКазы для лечения пациентов с бактериальным менингитом.

  • Mohanty T., Fisher J., Bakochi A. et al. (2019) Neutrophil extracellular traps in the central nervous system hinder bacterial clearance during pneumococcal meningitis. Nat. Commun., Apr. 10. DOI: 10.1038/s41467-019-09040-0.

Наталья Савельева-Кулик

Вам так же будет интересно

Оставьте комментарий

Ваш email не будет опубликован

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.